用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂制造技术

提供了具有以下结构(I)或(II)中的一种的化合物：或者其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R3a、R3b、L1、L2、G1a、G1b、G2a、G2b和G3如本文所限定。还提供了所述化合物作为脂质纳米颗粒制剂的组分以用于递送治疗剂的用途、包含所述化合物的组合物及其使用和制备方法。述化合物的组合物及其使用和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
[0001]本申请是2018年04月27日提交的专利技术名称为“用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂”的第201880042641.X号中国专利申请的分案申请。
[0002]背景


[0003]本专利技术的实施方案总体上涉及新型脂质，其可以与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇和聚合物缀合的脂质)组合使用，以形成脂质纳米颗粒以用于在体外和体内递送治疗剂，如核酸(例如寡核苷酸、信使RNA)。
[0004]相关技术描述
[0005]与核酸递送相关的许多挑战影响生物系统中的期望响应。基于核酸的治疗具有巨大的潜力，但是仍然需要将核酸更有效地递送至细胞或有机体内的适当位点，以实现这种潜力。治疗性核酸包括如信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸、核酶、DNA酶、质粒、免疫刺激性核酸、antagomir、antimir、模拟物、supermir和适配体。一些核酸，如mRNA或质粒，可用于实现特定细胞产物的表达，这在治疗例如与蛋白质或酶缺乏有关的疾病中将是有用的。可翻译核苷酸递送的治疗应用极为广泛，因为可以合成构建体以产生任何选择的蛋白质序列，无论该序列是否是系统固有的。核酸的表达产物可以增加蛋白质的现有水平，替代蛋白质的缺失或无功能形式，或在细胞或有机体中引入新的蛋白质及相关功能。
[0006]一些核酸如miRNA抑制剂可用于实现受miRNA调节的特定细胞产物的表达，这在治疗例如与蛋白质或酶缺乏相关的疾病中将是有用的。miRNA抑制的治疗应用极为广泛，因为可以合成构建体来抑制一种或多种miRNA，而所述一种或多种miRNA继而会调节mRNA产物的表达。抑制内源性miRNA可以增加其下游靶标内源性蛋白表达，并恢复细胞或有机体中适当的功能，作为治疗与特定miRNA或一组miRNA相关的疾病的手段。
[0007]其他核酸可以下调特定mRNA的细胞内水平，因此可以通过诸如RNA干扰(RNAi)或反义RNA的互补结合的过程下调相应蛋白质的合成。反义寡核苷酸和RNAi的治疗应用也非常广泛，因为可以合成具有针对靶mRNA的任何核苷酸序列的寡核苷酸构建体。靶标可以包括来自正常细胞的mRNA，与疾病状态(如癌症)相关的mRNA，以及感染原(如病毒)的mRNA。迄今为止，在体外和体内模型中，反义寡核苷酸构建体均显示通过降解同源mRNA特异性下调靶蛋白的能力。另外，目前正在临床研究中评价反义寡核苷酸构建体。
[0008]然而，目前在治疗环境中使用寡核苷酸面临两个问题。首先，游离RNA对血浆中的核酸酶消化敏感。其次，游离RNA进入相关翻译机构所在的细胞内区室的能力有限。由与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇、PEG、聚乙二醇化脂质)一起配制的脂质和寡核苷酸形成的脂质纳米颗粒已用于阻断血浆中RNA的降解并促进细胞对寡核苷酸的摄取。
[0009]仍然需要用于递送寡核苷酸的改良的脂质和脂质纳米颗粒。优选地，这些脂质纳米颗粒将提供最佳的药物：脂质比率，保护核酸免于血清中的降解和清除，适合全身或局部递送，并提供核酸的细胞内递送。此外，这些脂质
‑
核酸颗粒应良好耐受，并提供足够的治疗指数，以便以有效剂量的核酸进行患者治疗与患者的不可接受的毒性和/或风险无关。本发
明提供了这些以及相关的优点。
[0010]简述
[0011]简而言之，本专利技术的实施方案提供了脂质化合物(包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或互变异构体)，其可以单独使用或者与其他脂质组分(如中性脂质、带电脂质、类固醇(包括例如所有固醇)和/或其类似物、和/或聚合物缀合的脂质组合使用以形成脂质纳米颗粒以用于递送治疗剂。在一些情况下，脂质纳米颗粒用于递送诸如反义和/或信使RNA的核酸。还提供了使用此类脂质纳米颗粒治疗各种疾病或病况(如由传染性实体和/或蛋白质不足引起的那些)的方法。
[0012]在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：
[0013][0014]或者其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R
3a
、L1、L2、G
1a
、G
2a
和G3如本文所定义。
[0015]在其他实施方案中，提供了具有以下结构(II)的化合物：
[0016][0017]或者其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R
3b
、L1、L2、G
1b
、G
2b
和G3如本文所定义。
[0018]还提供了包含一种或多种上述结构(I)或(II)的化合物和治疗剂的药物组合物。还提供了包含一种或多种结构(I)或(II)的化合物的脂质纳米颗粒(LNP)。在一些实施方案中，药物组合物和/或LNP还包含一种或多种选自中性脂质、带电脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质的组分。所公开的组合物可用于形成脂质纳米颗粒以用于递送治疗剂。
[0019]在其他实施方案中，本专利技术提供了用于向有需要的患者施用治疗剂的方法，所述方法包括制备包含结构(I)或(II)的化合物和治疗剂的脂质纳米颗粒的组合物，和将组合物递送至患者。例如，所述组合物可以包含含有一种或多种结构(I)或(II)的化合物的LNP。
[0020]参考以下详述后，本专利技术的这些和其他方面将变得显而易见。
[0021]详述
[0022]在以下描述中，阐述了某些特定细节以便提供对本专利技术的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本专利技术。
[0023]本专利技术的实施方案部分基于这样的新型脂质的发现：当用于脂质纳米颗粒中以将活性剂或治疗剂如核酸体内递送至哺乳动物细胞中时提供优势。特别地，本专利技术的实施方案提供了包含本文所述的一种或多种新型脂质的核酸
‑
脂质纳米颗粒组合物，与先前所述的核酸
‑
脂质纳米颗粒组合物相比，其提供了在体内增加的核酸活性和改良的组合物耐受性，从而导致治疗指数的显著增加提高。例如，实施方案提供了包含一种或多种结构(I)或
(II)的化合物的脂质纳米颗粒。
[0024]在特定的实施方案中，本专利技术提供了新型脂质，其使得能够配制用于在体外和体内递送mRNA和/或其他寡核苷酸的改良的组合物。在一些实施方案中，这些改良的脂质纳米颗粒组合物可用于表达由mRNA编码的蛋白质。在其他实施方案中，这些改良的脂质纳米颗粒组合物可用于通过递送靶向一种特定miRNA的miRNA抑制剂或者调节一种靶mRNA或几种mRNA的一组miRNA来上调内源性蛋白表达。在其他实施方案中，这些改良的脂质纳米颗粒组合物可用于下调(如沉默)靶基因的蛋白质水平和/或mRNA水平。在一些其他实施方案中，脂质纳米颗粒也可用于递送mRNA和质粒以表达转基因。在其他实施方案中，脂质纳米颗粒组合物可用于诱导由蛋白质表达产生的药理学效应，如通过递送适合的促红细胞生成素mRNA增加红细胞的产生，或者通过递送编码适合抗原或抗体的mRNA来保护免于感染本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构(I)或(II)中的一种的化合物：或者其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：L1是
‑
O(C＝O)R1、
‑
(C＝O)OR1、
‑
C(＝O)R1、
‑
OR1、
‑
S(O)
x
R1、
‑
S
‑
SR1、
‑
C(＝O)SR1、
‑
SC(＝O)R1、
‑
NR
a
C(＝O)R1、
‑
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
b
R
c
、
‑
OC(＝O)NR
b
R
c
或
‑
NR
a
C(＝O)OR1；L2是
‑
O(C＝O)R2、
‑
(C＝O)OR2、
‑
C(＝O)R2、
‑
OR2、
‑
S(O)
x
R2、
‑
S
‑
SR2、
‑
C(＝O)SR2、
‑
SC(＝O)R2、
‑
NR
d
C(＝O)R2、
‑
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
NR
d
C(＝O)NR
e
R
f
、
‑
OC(＝O)NR
e
R
f
；
‑
NR
d
C(＝O)OR2或至R2的直连键；G
1a
和G
2a
各自独立地为C2‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基；G
1b
和G
2b
各自独立地为C1‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基；G3是C1‑
C
24
亚烷基、C2‑
C
24
亚烯基、C3‑
C8亚环烷基或C3‑
C8亚环烯基；R
a
、R
b
、R
d
和R
e
各自独立地为H或C1‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基；R
c
和R
f
各自独立地为C1‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基；R1和R2各自独立地为支化的C6‑
C
24
烷基或支化的C6‑
C
24
烯基；R
3a
是
‑
C(＝O)N(R
4a
)R
5a
或
‑
C(＝O)OR6；R
3b
是
–
NR
4b
C(＝O)R
5b
；R
4a
是C1‑
C
12
烷基；R
4b
是H、C1‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基；R
5a
是H、C1‑
C8烷基或C2‑
C8烯基；当R
4b
是H时，R
5b
是C2‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基；或者当R
4b
是C1‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基时，R
5b
是C1‑
C
12
烷基或C2‑
C
12
烯基；R6是H、芳基或芳烷基；和x是0、1或2，和其中每个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基、芳基和芳烷基独立地为取代或未取代的。2.如权利要求1所述的化合物，其中G3是未取代的。3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中G3是C1‑
C
12
亚烷基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中G3是C3‑
C
12
亚烷基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其具有以下结构(IA)或(IIA)中的一种：
其中y1和z1各自独立地是范围为2至12的整数，以及y2和z2各自独立地是范围为1至12的整数。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中L1是
‑
O(C＝O)R1、
‑
(C＝O)OR1或
‑
C(＝O)NR
b
R
c
，并且L2是
‑
O(C＝O)R2、
‑
(C＝O)OR2或
‑
C(＝O)NR
e
R
f
；或其中L1和L2各自独立地为
‑
O(C＝O)R1或
‑
(C＝O)OR1。7.如权利要求6所述的化合物，其具有以下结构(IB)、(IC)、(ID)；(IE)(IIB)或(IIC)中的一种：8.如权利要求6所述的化合物，其具有以下结构(IF)、(IG)、(IH)；(IJ)、(IID)或(IIE)中的一种：
9.如权利要求5、6或8中任一项所述的化合物，其中y1、y2、z1和z2各自独立地是范围为2至12的整数。10.如权利要求5、6或8中任一项所述的化合物，其中y1、y2、z1和z2各自独立地是范围为4至10的整数。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为支化的C6‑
C
24
烷基。12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2各自独立地具有以下结构：其中：R
7a
和R
7b
在每次出现时独立地为H或C1‑
C
12
烷基；和a是2至12的整数，其中各自选择R
7a
、R
7b
和a，使得R1和R2各自独立地为支化的并且独立地包含6至20个碳原子。13.如权利要求12所述的化合物，其中a是8至12的整数。14.如权利要求12或13中任一项所述的化合物，其中至少一次出现的R
7a
是H。15.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜新曜，史蒂文，
申请(专利权)人：爱康泰生治疗公司，
类型：发明
国别省市：