肝外靶向高效低毒的阳离子脂质化合物及其组合物制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)化合物或其N

【技术实现步骤摘要】
肝外靶向高效低毒的阳离子脂质化合物及其组合物


[0001]本专利技术属于医药领域。本专利技术具体涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。

技术介绍

[0002]生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性而面临很大挑战。
[0003]证实，含阳离子脂质的组合物、脂质体和脂质体复合物(lipoplex)作为运输媒介物，有效地将生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种“阳离子性”和/或氨基(可离子化)脂质，还可包含中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质。阳离子性和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。尽管已经展示多种此类含脂质的纳米粒子组合物，但安全性、功效和特异性仍有待改良。值得注意的是，脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticle, LNP)复杂性的增加使其生产复杂化，并可能增加其毒性，这是一个可能限制其临床应用的主要担忧。例如，LNP siRNA颗粒(如patisiran)需要预先使用类固醇和抗组胺药来消除不必要的免疫反应(T. Coelho, D. Adams, A. Silva, et al., Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med, 369 (2013) 819
‑
829.)。因此，需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的改进的阳离子脂质化合物，及包含其的组合物的需求。

技术实现思路

[0004]本专利技术一方面提供一种新的阳离子脂质化合物，其为式(I)化合物，或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中：G1为C
2~8
亚烷基；G2为C
2~8
亚烷基；L1为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
；L2为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
；R1为C
6~25
直链或支链烷基；R2为C
6~25
直链或支链烷基；
G3为HO(CH2)2‑
或HO(CH2)3‑
；G4为HO(CH2)2‑
或HO(CH2)3‑
；L为
‑
(CH2)2‑
或
‑
(CH2)3‑
或
‑
(CH2)4‑
。
[0005]例如，式(I)化合物具有以下结构中的一种：，，，，，
，，，，，
，，，，，
，，，，
，，，，
。
[0006]本专利技术的又一方面提供一种组合物，其包含载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。在一种实施方案中，组合物还包含治疗剂或预防剂。
[0007]本专利技术的又一方面提供上述阳离子脂质或组合物，其用于向有需要的患者 递送治疗剂或预防剂。
[0008]本专利技术的又一方面提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的患者或受试者给药治疗或预防有效量的上述组合物。
[0009]本专利技术的又一方面提供上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体或者上述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
[0010]本专利技术的又一方面提供上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体或者上述的组合物在制备用于治疗有需要哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途。
附图说明
[0011]图1显示制备LNP制剂时所用载体与mRNA的不同重量比的细胞转染实验结果，a为载体: mRNA = 5:1，b为载体: mRNA = 15:1，c为载体: mRNA =35:1；d为空白对照。
[0012]图2显示制备LNP制剂时所用阳离子脂质与中性脂质DSPC不同摩尔比的细胞转染实验结果，a为3.5:1，b为4: 1，c为4.9: 1，d为空白对照。
[0013]图3显示制备LNP制剂时聚合物共轭脂质占载体不同摩尔比的细胞转染实验结果，a为1.5%，b为10%，c为空白对照。
[0014]图4显示制备LNP制剂时载体中各成分阳离子脂质、中性脂质DSPC、结构脂质胆固醇和聚合物共轭脂质DMG
‑
PEG2000不同比例的细胞转染实验结果，a为35:10:53.5:1.5，b为40:10:48.5:1.5，c为49:10:39.5:1.5，d为空白对照。
[0015]图5显示由不同的阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂荧光吸收强度。（a：YK
‑
407；b：YK
‑
401；c：YK
‑
423；d：SM
‑
102）。
[0016]图6显示由不同的阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂荧光吸收强度。（a：YK
‑
404；b：YK
‑
406；c：YK
‑
411；d：SM
‑
102）。
[0017]图7显示由不同的阳离子脂质（YK
‑
407、YK
‑
401、YK
‑
402、YK
‑
403、YK
‑
422、YK
‑
423、YK
‑
009、SM
‑
102、ALC
‑
0315、化合物21、化合物23和HHMA）制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂以及含有Fluc
‑
mRNA的Lipofectamine 3000制剂加入细胞培养液中，培养24小时后的细胞存活率。
[0018]图8显示由不同的阳离子脂质（YK
‑
407、YK
‑
401、YK
‑
402、YK
‑
403、YK
‑
422、YK
‑
423、YK
‑
404、YK
‑
405、YK
‑
406、YK
‑
408、YK
‑
409、YK
‑
410、YK
‑
411、SM
‑
102、ALC
‑
0315、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G1为C
2~8
亚烷基；G2为C
2~8
亚烷基；L1为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
；L2为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
；R1为C
6~25
直链或支链烷基；R2为
C6~25
直链或支链烷基；G3为HO(CH2)2‑
或HO(CH2)3‑
；G4为HO(CH2)2‑
或HO(CH2)3‑
；L为
‑
(CH2)2‑
或
‑
(CH2)3‑
或
‑
(CH2)4‑
。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G1为未取代的C
3~8
亚烷基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G1为未取代的C3亚烷基或C5亚烷基或C6亚烷基或C7亚烷基或C8亚烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G2为未取代的C
3~8
亚烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G2为未取代的C3亚烷基或C5亚烷基或C6亚烷基或C7亚烷基或C8亚烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L1为
‑
C(O)O
‑
。7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L1为
‑
OC(O)
‑
。8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L2为
‑
C(O)O
‑
。9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L2为
‑
OC(O)
‑
。10.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为未取代的C
11
直链烷基或未取代的C
10
直链烷基。11.根据前述权利要求1
‑
9中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为未取代的C
8~18
支链烷基。12.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐
或立体异构体，其中R1为未取代的C
17
支链烷基或C
18
支链烷基或C8支链烷基。13.根据权利要求12述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为：、、或。14.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为未取代的C
8~18
支链烷基。15.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为未取代的C
17
支链烷基或C
18
支链烷基或C
15
支链烷基或或C
14
支链烷基C8支链烷基。16.根据权利要求15所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为：、、、或。17.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物具有以下结构中的一种：，，，
，，，，，
，，，，，
，，，，，
，，，，
，。18.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
407：。19.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
401：。20.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
402：
。21.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
403：。22.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
422：。23.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
423：。24.一种组合物，其包含载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述阳离子脂质占载体的摩尔比为25%~75%。26.根据权利要求23
‑
24中任一项所述的组合物，其中所述载体还包含中性脂质。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1:1~15:1，优选为4:1。28.根据前述权利要求26
‑
27中任一项所述的组合物，其中所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。29. 根据前述权利要求26
‑
28中任一项所述的组合物，其中所述中性脂质选自以下中的一种或多种：1,2
‑
二亚油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DLPC)、1,2
‑
二肉豆蔻酰基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1,2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1,2
‑
双十一烷酰基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DUPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(POPC)、1,2
‑
二
‑
O
‑
十八碳烯基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(18:0 Diether PC)、1
‑
油酰基
‑2‑
胆固醇基半琥珀酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(OChemsPC)、1
‑
十六烷基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、1,2

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，张宏雷，陈玺朝，王环宇，黄大卫，余晓文，刘洋健，李雨晴，闫如灿，乔连勇，李晓娟，陈晓玲，孙振龙，王帅，董开，张晋瑜，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：