【技术实现步骤摘要】
高效低毒且稳定性表达的阳离子脂质化合物及其组合物
[0001]本专利技术属于医药领域。本专利技术具体涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。
技术介绍
[0002]生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性而面临很大挑战。
[0003]已证实,含阳离子脂质的组合物、脂质体和脂质体复合物(lipoplex)作为运输媒介物能够有效地将生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种“阳离子性”和/或氨基(可离子化)脂质,并且可包括中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质。阳离子性和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。尽管已经展示多种此类含脂质的纳米粒子组合物,但安全性、功效和特异性仍有待改良。值得注意的是,脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticle, LNP)复杂性的增加使其生产复杂化,并可能增加其毒性,这是一个可能限制其临床应用的主要担忧。例如,LNP siRNA颗粒(如patisiran)需要预先使用类固醇和抗组胺药来消除不必要的免疫反应(T. Coelho, D. Adams, A. Silva, et al., Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med, 369 (2013) 819
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【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.一种式(I)化合物,或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G1为C
1~6
亚烷基;G2为C
2~8
亚烷基;L1为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
;L2为
‑
C(O)O
‑
或
‑
OC(O)
‑
;R1为C
6~15
直链烷基或R3‑
S
‑
R4或R5‑
S
‑
S
‑
R6;R2为C
12~25
支链烷基;G3为:HO
‑
R7‑
或(CH3)2N(CH2)3C(O)O(CH2)2‑
;其中R3为C
1~7
亚烷基;R4为C
1~7
烷基;R5为C
1~7
亚烷基;R6为C
1~7
烷基;R7为C
2~8
亚烷基、C5‑6亚环烷基、
‑
CH2CH(OH)CH2‑
、
‑
(CH2CH2O)
m
‑
(CH2)
n
‑
或者
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
,其中m和n各自独立地为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G1为未取代的C
2~5
亚烷基。3.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G1为未取代的C3亚烷基。4.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G1为未取代的C5亚烷基。5.根据权利要求2所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G1为未取代的C4亚烷基。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G2为未取代的C
4~6
亚烷基。7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G2为未取代的C5亚烷基。8.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G2为未取代的C6亚烷基。9.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中G2为未取代的C4亚烷基。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中L1为
‑
C(O)O
‑
。11.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中L1为
‑
OC(O)
‑
。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中L2为
‑
C(O)O
‑
。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上
可接受的盐或立体异构体,其中L2为
‑
OC(O)
‑
。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R1为未取代的C
8~12
直链烷基。15.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R1为未取代的C
10
直链烷基。16.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R1为未取代的C
11
直链烷基。17.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R1为未取代的C9直链烷基。18.根据权利要求14所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R1为未取代的C8直链烷基。19.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R3为
‑
CH2CH2‑
。20.根据权利要求19所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R4为C4直链烷基。21.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R5为
‑
CH2CH2CH2‑
。22.根据权利要求21所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R6为C5直链烷基。23.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2为未取代的C
14~22
支链烷基。24.根据权利要求23所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2为未取代的C
15
支链烷基。25.根据权利要求23所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2为未取代的C
18
支链烷基。26.根据权利要求23所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2为未取代的C
14
支链烷基。27.根据权利要求23所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R2为:、或。28.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R7为:
‑
(CH2)2‑
、
‑
(CH2)3‑
、
‑
CH2CH(OH)CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH(CH3)(CH2)2‑
、
‑
C(CH3)2(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2‑
、
‑
(CH2)2O(CH2)2‑
或。29.根据权利要求28所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R7为:
‑
(CH2)2‑
。
30.根据权利要求28所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中R7为:
‑
(CH2)3‑
。31.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中所述式(I)化合物具有以下结构中的一种:,,,,,
,,,,,
,,,,,
,,,,,,
,,,,。32.根据权利要求31所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
101:
。33.根据权利要求31所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
107:。34.根据权利要求31所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体,其中所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
108:。35.一种包含载体的组合物,其中所述载体包括阳离子脂质,所述阳离子脂质包括根据前述权利要求中任一项所述的的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。36.根据权利要求35所述的组合物,其中所述阳离子脂质占载体的摩尔比为25%~75%。37.根据权利要求35
‑
36中任一项所述的组合物,其中所述载体还包含中性脂质。38.根据权利要求37所述的组合物,其中所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1:1~15:1,优选为4:1。39.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的组合物,其中所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。40.根据权利要求37
‑
39中任一项所述的组合物,其中所述中性脂质选自以下中的一种或多种:1,2
‑
二亚油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DLPC)、1,2
‑
二肉豆蔻酰基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1,2
‑
二油酰基
‑
sn
技术研发人员:宋更申,张宏雷,王环宇,陈玺朝,黄大卫,余晓文,
申请(专利权)人:北京悦康科创医药科技股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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