【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物，以及基于该脂质化合物的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
技术介绍
1、基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
2、脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle，lnp)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，fda批准了利用lnp递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用lnp技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，fda分别批准了moderna和biontech&辉瑞的covid-19疫苗，此两种疫苗均是利用lnp技术来递送mrna药物，以实现对covid-19病毒预防。
3、lnp通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对lnp性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
4、因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、本专利技术旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂
3、本专利技术还提供包含上述化合物的脂质载体。
4、本专利技术还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
5、本专利技术还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
6、用于解决问题的方案
7、第一方面，本专利技术提供了如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
8、
9、其中：
10、r1和r2各自独立地为c1-24烷基或c2-24烯基；
11、a1、a2和a3各自独立地为-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-c(＝o)-、-o-、-s(＝o)-、-s-s-、-c(＝o)s-、-sc(＝o)-、-nrac(＝o)-、-c(＝o)nra-、-c(ra)oh-、-nrac(＝o)nra-、-oc(＝o)nra-、-nrac(＝o)o-或-o(c＝o)o-或者不存在；
12、b1和b2各自独立地为c1-c12亚烷基或c2-c12亚烯基或者不存在；
13、b3为c1-c6亚烷基或者不存在；
14、m1和m2各自独立地为-o-或-nra-；
15、x为任选地通过与b3连接的-nr3r4或-crar5r6；
16、r3和r4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的c1-c6烷基，或者，r3和r4与其所连接的n共同形成任选地被至少一个c1-c6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
17、r5和r6与其所连接的cra共同形成任选地被至少一个c1-c6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
18、每一个ra各自独立地为氢或c1-c6烷基；
19、所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为n、nh、o、s、s(＝o)或s(＝o)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为n、nh、o、s、s(＝o)或s(＝o)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为n或nh。
20、第二方面，本专利技术提供了上述式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例，包括(但不限于)：
21、双(3-((2-丁基辛酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物1)；
22、双(4-((2-丁基辛酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物2)；
23、双(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物3)；
24、双(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物4)；
25、双(7-((2-丁基辛酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物5)；
26、双(8-((2-丁基辛酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物6)；
27、双(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物7)；
28、双(4-((2-己基癸酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物8)；
29、双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物9)；
30、双(6-((2-己基癸酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物10)；
31、双(7-((2-己基癸酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物11)；
32、双(8-((2-己基癸酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物12)；
33、双(3-((2-辛基十二烷酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物13)；
34、双(4-((2-辛基十二烷酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物14)；
35、双(5-((2-辛基十二烷酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物15)；
36、双(6-((2-辛基十二烷酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物16)；
37、双(7-((2-辛基十二烷酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物17)；
38、双(8-((2-辛基十二烷酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物18)；
39、双(4-((2-丁基辛基)氧基)-4-氧代丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物19)；...
【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
9.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
10.一种脂质载体，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物；
11.根据权利要求10所述的脂质载体，其特征在于，
12.一种核酸纳米粒组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者根据权利要求10或11所述的脂质载体，以及核酸药物；
13.根据权利要求12所述的核酸纳米粒组合物，其特征在于，
14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据权利要求10或11所述的脂质载体，或者根据权利要求12或13所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；
...【技术特征摘要】
1.如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
8.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄珂，葛滨溪，范仟亿，董兆芳，孙振华，
申请(专利权)人：苏州科锐迈德生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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