具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂制造技术

本发明专利技术属于基因药物递送领域，具体涉及一类具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明专利技术的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率；含有多个可生物降解的酯键，脂质代谢速度快，生物安全性高。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。前景。前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂


[0001]本专利技术属于基因药物递送领域，具体涉及一种基于甘油或其衍生物的脂质化合物，以及基于该脂质化合物的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。

技术介绍

[0002]基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
[0003]脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID
‑
19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID
‑
19病毒预防。
[0004]LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
[0005]因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。r/>
技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]本专利技术旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
[0008]本专利技术还提供包含上述化合物的脂质载体。
[0009]本专利技术还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
[0010]本专利技术还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
[0011]用于解决问题的方案
[0012]第一方面，本专利技术提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
[0013][0014]其中：
[0015]R1和R2各自独立地为C1‑
24
烷基或C2‑
24
烯基；
[0016]A1和A2各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
C(R
a
)OH
‑
、
‑
NHC(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
或不存在；优选地，A1和A2各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
C(R
a
)OH
‑
、
‑
NHC(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
；
[0017]B1和B2各自独立地为C1‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基；
[0018]B3为C1‑
C6亚烷基或不存在；
[0019]X为任选地通过与B3连接的
‑
NR3R4或
‑
CR
a
R5R6；
[0020]R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2
‑
(甲氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基取代的C1‑
C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1‑
C6烷基取代的下列基团之一：3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；
[0021]R5和R6与其所连接的CR
a
共同形成任选地被至少一个C1‑
C6烷基取代的下列基团之一：3
‑
10元含氮杂环烷基或5
‑
10元含氮杂芳基；
[0022]每一个R
a
各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；
[0023]所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
[0024]具体地，上述式(I)化合物包括(但不限于)：
[0025]双(2
‑
丁基辛基)O,O'
‑
(2
‑
((4
‑
(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙
‑
1,3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其中：R1和R2各自独立地为C1‑
24
烷基或C2‑
24
烯基；A1和A2各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
C(R
a
)OH
‑
、
‑
NHC(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
或不存在；优选地，A1和A2各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
C(＝O)S
‑
、
‑
SC(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
C(R
a
)OH
‑
、
‑
NHC(＝O)NR
a
‑
、
‑
OC(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)O
‑
或
‑
O(C＝O)O
‑
；B1和B2各自独立地为C1‑
C
12
亚烷基或C2‑
C
12
亚烯基；B3为C1‑
C6亚烷基或不存在；X为任选地通过与B3连接的
‑
NR3R4或
‑
CR
a
R5R6；R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2
‑
(甲氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基取代的C1‑
C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1‑
C6烷基取代的下列基团之一：3
‑
10元杂环烷基或5
‑
10元杂芳基；R5和R6与其所连接的CR
a
共同形成任选地被至少一个C1‑
C6烷基取代的下列基团之一：3
‑
10元含氮杂环烷基或5
‑
10元含氮杂芳基；每一个R
a
各自独立地为氢或C1‑
C6烷基；所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，A1和A2各自独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
O(C＝O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)NR
a
‑
，优选
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
S
‑
S
‑
，更优选
‑
O(C＝O)
‑
或
‑
(C＝O)O
‑
。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，R1和R2各自独立地为C4‑
24
烷基或C4‑
24
烯基，优选C4‑
24
支链烷基或C4‑
24
支链烯基，更优选C
10
‑
24
支链烷基或C
10
‑
24
支链烯基；
优选地，R1和R2各自独立地为壬
‑1‑
基、癸
‑1‑
基、十一烷
‑1‑
基、十二烷
‑1‑
基、十三烷
‑1‑
基、十四烷
‑1‑
基、十五烷
‑1‑
基、2
‑
丁基己
‑1‑
基、2
‑
丁基辛
‑1‑
基、2
‑
丁基癸
‑1‑
基、2
‑
己基己
‑1‑
基、2
‑
己基辛
‑1‑
基、2
‑
己基癸
‑1‑
基、2
‑
辛基辛
‑1‑
基、2
‑
辛基癸
‑1‑
基、2
‑
癸基癸
‑1‑
基、2
‑
辛基十二烷
‑1‑
基、十一烷
‑5‑
基、十一烷
‑6‑
基、十三烷
‑7‑
基、十五烷
‑7‑
基、十七烷
‑9‑
基、十九烷
‑9‑
基、壬
‑2‑
烯
‑1‑
基、癸
‑4‑
烯
‑1‑
基、十七碳
‑
8,11
‑
二烯
‑1‑
基、十八碳
‑
9,12
‑
二烯
‑1‑
基或2
‑
(癸
‑4‑
烯
‑1‑
基)十二碳
‑6‑
烯
‑1‑
基；更优选地，R1和R2各自独立地为壬
‑1‑
基、癸
‑1‑
基、十一烷
‑1‑
基、2
‑
丁基辛
‑1‑
基、2
‑
己基辛
‑1‑
基、2
‑
己基癸
‑1‑
基、2
‑
辛基癸
‑1‑
基、2
‑
辛基十二烷
‑1‑
基、十一烷
‑5‑
基、十五烷
‑7‑
基、十七烷
‑9‑
基、壬
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄珂，倪敏杰，李英文，黄龙岳，张欢瑜，孙振华，
申请(专利权)人：苏州科锐迈德生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：