一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用，属于生物医药领域，可电离脂质化合物为如下结构的化合物：，其中，各基团的定义如说明书中所述。由本发明专利技术的化合物制备得到的脂质纳米载体，在生理环境下（pH=7.4）具有较好的细胞相容性，且在细胞的内涵体酸性环境中具有较佳的内涵体逃逸能力，在提高转染效果上具有意想不到的进步，具有优秀的安全性和转染效果，适合生物医药产业化。适合生物医药产业化。适合生物医药产业化。

【技术实现步骤摘要】
一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别是一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用。

技术介绍

[0002]基因治疗（gene therapy）是通过将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷、异常基因引起的疾病，达到治疗目的的一种治疗方法。核酸疫苗 (nucleic acid vaccine),也称基因疫苗 (geneticvaccine)，是指将含编码免疫原蛋白或多肽的核酸序列（如DNA、mRNA等）导入宿主体内，通过宿主细胞表达免疫原蛋白或多肽，诱导宿主细胞产生对该免疫原的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。其中，确保外源基因的顺利导入是基因治疗过程和基因疫苗免疫极为重要的一环。在众多基因导入的方法中，开发合适的脂质纳米粒（即LNP，Lipid Nanoparticle）包裹核酸，使其靶向至目标细胞，并将特定基因的核酸递送至细胞内的方法逐渐为科学家所使用。
[0003]核酸药物与普通化学药物的一个明显区别是核酸带有数量庞大的磷酸根，因而呈负电，且分子量大。为了使其能够被LNP更好地包裹，人们开发了可电离脂质等多种脂质化合物。
[0004]“可电离脂质化合物”指在酸性pH值下带正电荷，在生理pH值下呈中性的脂质分子。可电离脂质的理化性质及浓度等参数影响LNP在不同pH条件下的表面电荷。这种电荷状态可以影响其在血液中的免疫识别、血液清除和组织分布，以及其在细胞内的内涵体逃逸的能力，对于核酸的细胞内递送是至关重要的。
[0005]“脂质纳米粒（LNP）”是指使用可电离脂质化合物等将需要递送的核酸等药物封装或缔合后形成的纳米结构，具有双层或多层膜结构。纳米粒中分布有可电离脂质化合物、其它脂质辅料及包裹在纳米粒中的核酸。LNP和其组合物可以用于各种目的，包括在体外和体内将封装的或缔合的(例如，复合的)诸如核酸等治疗剂递送至细胞，从而诱导目标蛋白质的表达或者抑制靶基因的表达。
[0006]LNP的开发克服了核酸类药物在临床应用中面临的诸多难题，比如：第一，核酸分子易被生物体内或自然界中存在的核酸酶降解；第二，核酸分子进入细胞、与目标细胞器相互作用、调节目标基因表达或目标蛋白表达的能力有限；第三，胞内递送效率低（如无法从内涵体逃逸）。
[0007]当LNP通过不同给药途径进入生物体的体液后，LNP在可电离脂质化合物的影响下具有pH敏感性。体液的pH为7.4，此时LNP最好趋向电中性，需要在生物系统中的稳定性最好，避免免疫清除；待携载核酸（如mRNA）的LNP通过胞吞进入细胞后，其陷入酸性囊泡（内涵体），内涵体内的酸性介质使得pH环境变为酸性，pH值约为5.5，LNP的核心组分可电离脂质化合物在酸性环境下质子化，破坏内涵体膜，从而使mRNA逃逸出内涵体。市场需要开发一种在中性环境中安全稳定，在酸性环境（pH=3
‑
5.5）中则适当促进破膜作用，具有较佳核酸内涵体逃逸能力的用于制备LNP的可电离脂质化合物，本专利技术解决这样的问题。

技术实现思路

[0008]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用，通过本专利技术的全新结构的可电离脂质化合物制备得到的mRNA
‑
LNP（包载mRNA的脂质纳米粒）的核酸内涵体逃逸能力好、转染效率高、稳定性高。
[0009]为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：一种转染效率高的可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物为如下结构：
[0010]式I，其中，n1和n2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；G1、G2各自独立的为C1‑
C
10
亚烷基；R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基、C2‑
C
20
烯烃基或H；且当R1或R2中任一为H时，另一个为C2‑
C
20
烯烃基；当R3或R4中任一为H时，另一个为C2‑
C
20
烯烃基；G3为C1‑
C
10
亚烷基，或为，其中a和b各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9，且a+b为2
‑
10的整数。
[0011]本专利技术的可电离脂质化合物以N原子为可电离中心，以亲水基团为头部，两个疏水基团为尾部，在两个疏水尾部上分别一边引入
‑
（C=O）O
‑
，一边引入碳酸酯键作为可降解功能团。这样的结构在中性环境中稳定，在酸性环境中能够促进核酸的内涵体逃逸；只要是基于这样结构做的改进均在本专利技术的保护范围内，且均受本专利技术的启示。
[0012]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种优选实施例，所述的化合物具有选自下组的结构：、、、、
、、、、、、、、、、、；优选为：、、、、
、。
[0013]在一种优选的实施方式中，所述的化合物具有选自下组的结构：、、、。
[0014]在另一种优选的实施方式中，所述的化合物具有选自下组的结构：、。
[0015]本专利技术的实施方式包括但并不限于上述实施方式，例如在某些实施例中，式I中，或各自独立地为选自下组的结构：、、、、、、、、中的任意一个；需要说明的是疏水基团的结构不受限制，只要是采用以N原子为可电离中心，以亲水基团为头部，两个疏水基团为尾部，在两个疏水尾部上分别一边引入
‑
（C=O）O
‑
或
‑
O（C=O）
‑
，一边引入碳酸酯键作为可降解功能团的化合物均在本专利技术的保护范围内。
[0016]在另一种实施例中，式I中，或各自独立地为选自下组的结构：、、、、中的任意一个；需要说明的是疏水基团的结构不受限制，双键的位置和数量也不受限制，只要是采用以N原子为可电离中心，以亲水基团为头部，两个疏水基团为尾部，在两个疏水尾部上分别一边引入
‑
（C=O）O
‑
或
‑
O（C=O）
‑
，一边引入碳酸酯键作为可降解功能团的化合物均在本专利技术的保护范围内。
[0017]在另一种实施例中，式I中，或各自独立地为选自下组的结构：：、、、中的任意一个；需要说明的是疏水基团的结构不受限制，烷烃基上取代基的数量和位置也不受限制，只要是采用以N原子为可电离中心，以亲水基团为头部，两个疏水基团为尾部，在两个疏水尾部上分别一边引入
‑
（C=O）O
‑
或
‑
O（C=O）
‑
，一边引入碳酸酯键作为可降解功能团的化合物均在本专利技术的保护范围内。
[0018]本专利技术还提供了一种前述的转染效率高的可电离脂质化合物、或其立体异构体、其互变异构体或其在药学上可接受的盐的应用，其应用于制备包含可电离脂质化合物、其立体异构体、其互变异构体或其在药学上可接受的盐的组合物。
[0019]前述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：、、、、、、、、、、、、、、、。2.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
。3.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：。4.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：
。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的可电离脂质化合物、或其立体异构体、其互变异构体或其在药学上可接受的盐的应用，其特征在于，应用于制备包含可电离脂质化合物、其立体异构体、其互变异构体或其在药学上可接受的盐的组合物。6.根据权利要求5所述的可电离脂质化合物的应用，其特征在于，所述组合物包括：载体、所载的药物试剂、药物辅助剂，或其组合。7.根据权利要求6所述的可电离脂质化合物的应用，其特征在于，所述载体包括：一种或多种可电离脂质化合物、助脂质、结构脂质、聚合物缀合脂质或两亲性嵌段共聚物，或其组合。8.根据权利要求7所述的可电离脂质化合物的应用，其特征在于，所述可电离脂质化合物与助...

【专利技术属性】
技术研发人员：章雪晴，滕以龙，陈起静，
申请(专利权)人：荣灿生物医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：