一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用，属于生物医药领域，可电离脂质化合物为如下结构的化合物：n＝0

【技术实现步骤摘要】
一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别是一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用。

技术介绍

[0002]基因治疗(gene therapy)是通过将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷、异常基因引起的疾病，达到治疗目的的一种治疗方法。核酸疫苗(nucleic acid vaccine)，也称基因疫苗(genetic vaccine)，是指将含编码免疫原蛋白或多肽的核酸序列(如DNA、mRNA等)导入宿主体内，通过宿主细胞表达免疫原蛋白或多肽，诱导宿主细胞产生对该免疫原的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。其中，确保外源基因的顺利导入是基因治疗过程和基因疫苗免疫极为重要的一环。在众多基因导入的方法中，开发合适的脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle，LNP)包裹核酸，使其靶向至目标细胞，并将特定基因的核酸递送至细胞内的方法逐渐被应用。
[0003]LNP系统主要包括四大组分：可电离脂质、结构脂质、助脂质及聚合物缀合脂质。其中，可电离脂质是指在酸性pH值下带正电荷，在生理pH值下呈中性的脂质分子，可影响LNP在不同pH条件下的表面电荷。这种电荷状态可以影响其在血液中的免疫识别、血液清除和组织分布，以及其在细胞内的内涵体逃逸的能力，对于核酸的细胞内递送至关重要。
[0004]当LNP通过不同给药途径进入生物体后，LNP在可电离脂质化合物的影响下具有pH敏感性。体液的pH为7.4，此时LNP最好趋向电中性，需要在生物系统中的稳定性最好，避免免疫清除；待携载核酸(如mRNA)的LNP通过胞吞进入细胞后，其陷入酸性囊泡(内涵体)，内涵体内的酸性介质使得pH环境变为酸性，pH值约为5.5，LNP的核心组分可电离脂质化合物在酸性环境下质子化，破坏内涵体膜，从而使mRNA逃逸出内涵体。
[0005]因此，本领域需要开发一种在中性环境中安全稳定，在酸性环境(pH＝3
‑
5.5)中则适当促进破膜作用，具有较佳核酸内涵体逃逸能力的用于制备LNP的可电离脂质化合物。

技术实现思路

[0006]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种转染效率高的可电离脂质化合物及其应用，通过本专利技术全新结构的可电离脂质化合物制备得到的mRNA
‑
LNP的核酸内涵体逃逸能力好、转染效率高、稳定性高。
[0007]为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：
[0008]一种转染效率高的可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物为如下结构：
[0009][0010]其中，n＝0
‑
10的整数；
[0011]G1、G2各自独立的为C1‑
C
10
亚烷基；
[0012]R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基、C2‑
C
20
烯烃基或H；当R1为H时，R2为C2‑
C
20
烯烃基；R3为H时，R4为C2‑
C
20
烯烃基；
[0013]G3为C1‑
C
10
亚烷基，或为其中a和b各自独立地为1
‑
9的整数，且a+b＝2
‑
10的整数。
[0014]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基。
[0015]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，G3为C2‑4亚烷基，或为
[0016]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基，G3为C2‑4亚烷基，R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基。
[0017]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基，G3为C2‑4亚烷基，R1、R2各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基，R3为H，R4为C2‑
C
20
烯烃基。
[0018]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基，G3为R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基。
[0019]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种优选实施例，化合物结构式如下所示：
[0020]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，式I中各自独立地为选自下组的结构：各自独立地为选自下组的结构：
[0021]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，式I中各自独立地为选自下组的结构：各自独立地为选自下组的结构：
[0022]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物，作为一种实施例，式I中
各自独立地为选自下组的结构：各自独立地为选自下组的结构：
[0023]需要说明的是疏水基团的结构不受限制，烷烃基上取代基的数量和位置也不受限制，只要是采用以N原子为电荷中心，以亲水基团为头部，两个疏水基团为尾部，在N原子与两个疏水基团之间分别一边引入
‑
(C＝O)O
‑
，一边引入碳酸酯键作为linker的化合物均可用于实现本专利技术的目的。
[0024]在一个优选的实施方式中，所述的一种转染效率高的可电离脂质化合物、其立体异构体、其互变异构体或其在药学上可接受的盐可应用于制备药物组合物。
[0025]在一个更优选的实施方式下，所述的药物组合物可包含：含有所述可电离脂质化合物的载体、所载的药物试剂、药物辅助剂，或其组合。
[0026]前述的一种转染效率高的可电离脂质化合物的应用，载体进一步包括：助脂质、结构脂质、聚合物缀合脂质或两亲性嵌段共聚物中的一种或几种的组合；需要说明的是：载体组合物的组分不受限制，可以是现有已知的物质组成的组合物也可以是未知的物质组成的组合物，只要是采用了本专利技术结构的可电离脂质化合物均在本专利技术的保护范围内，且均受本专利技术的启示。
[0027]助脂质包括但不限于：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂(SM)、神经酰胺、带电脂质中的一种或几种的组合；磷脂酰胆碱作为一种优选包括：DSPC，DPPC，DMPC，DOPC，POPC；磷脂酰乙醇胺作为一种优选为DOPE；带电脂质是指一类脂质化合物以带正电荷或带负电荷的形式存在；其所带电荷不依赖于生理学范围内的pH，例如pH 3～9，不受pH的影响。带电脂质可以是合成的或天然来源的。带电脂质的实例包括但不限于DOTAP、DOTMA、18PA。这里的举例并非穷举，任何助脂质都可以应用于本专利技术。
[0028]结构脂质包括但不限于：甾醇及其衍生物、非甾醇、谷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可电离脂质化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：其中，n＝0
‑
10的整数；G1、G2各自独立的为C1‑
C
10
亚烷基；R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基、C2‑
C
20
烯烃基或H；当R1为H时，R2为C2‑
C
20
烯烃基；R3为H时，R4为C2‑
C
20
烯烃基；G3为C1‑
C
10
亚烷基，或为其中a和b各自独立地为1
‑
9的整数，且a+b＝2
‑
10的整数。2.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基。3.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，所述G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基，G3为C2‑4亚烷基，R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
20
烷烃基。4.根据权利要求1所述的可电离脂质化合物，其特征在于，所述G1为C6亚烷基，G2为C5‑
C7亚烷基，优选G2为C7亚烷基，G3为R1、R2、R3、R4各自独立地为C1‑
C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：章雪晴，滕以龙，陈起静，
申请(专利权)人：荣灿生物医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：