注射用前列地尔组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种注射用前列地尔组合物，该组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，特别涉及前列地尔注射用药物组合物，该组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。
技术介绍
前列地尔，英文名称Alprostadil，又名前列腺素El， PGE1，是前列腺素的一种， 具有扩张血管，抑制血小板聚集，抑制胃酸分泌及剌激肠道及子宫平滑肌等，用于治疗慢性 动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)引起的四肢溃疡及微小血管循环障 碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植 血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以 等待时机手术治疗。目前有注射液体制剂上市。 前列地尔也可制备成冷冻干燥注射剂，但工艺条件苛刻，配料选择困难，难以达到 药用标准，本专利技术经过筛选，找到合适的工艺条件，制备成功了具有良好稳定性，溶解性，分 散性，流动性的冷冻干燥注射剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种注射用前列地尔组合物，该组合物的处方组成及制备工艺如下 1、处方组成(IOOO瓶)<table>table see original document page 3</column></row><table> 2、制备工艺 (1)将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用； (2)将西林瓶洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用； (3)将铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用； (4)准确称取处方量的甘露醇，加处方量90% (900ml，注水温不能超过30°C )的 注射用水，搅拌使溶解，备用；另精密称取处方量前列地尔、枸橼酸钠，加至甘露醇溶液中， 充分搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，加针剂用活性炭2g(0.2X )，充分搅拌，混合均 匀；取上述溶液进行粗滤，并用注射用水洗涤滤器，再进行无菌过滤(微孔滤膜的孔径= 0. 22iim)，备用。 (5)将药液进行灌装，每瓶lml。在无菌操作室内遮光操作；取上述精滤液测定含 量，调整装量，取约lml分装于3ml西林瓶中，半压胶塞。 (6)真空冷冻干燥 制品入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40 °C (板温预先冷至-20 °C )，保持 1小时，制冷冷凝器温度至_55°C ;开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8. 0 X 10—2mBar左右， 对板层加热升温，每小时升温5°C ;6小时后板温升至-l(TC恒定，品温随板温约每小时升温 3°C ，真空度维持6. 0 X 10—2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-2(TC左右，制品水层消 失；而后对板层继续加热升温，速率每小时5°C，7小时后板温升至25°C，品温约经14小时 至25"，保温3小时，干燥箱极限真空为6. OX 10—2mBar左右；停机，进经净化处理、箱内压 盖，出箱锁铝盖，即得。 本专利技术的处方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下 冷冻干燥制剂是用无菌操作法将滤过除菌的药物溶液分装于灭菌玻璃小瓶中，经 冷冻干燥方法使水冻结后直接升华除去，留下饼状固体，加灭菌的胶塞并压铝盖而成。经过 查阅文献前列地尔在水中略溶，本品主要围绕着解决样品在水中的溶解性、冻干成型性及 样品稳定性等其它冻干剂应考察的项目进行考察， 1、填充剂的选择 干燥后的制品应结晶均匀，色泽一致，固体支架基本上保持原来的体积，并有足够 的强度，避免储存时破碎等，但单独的药物往往不能形成较好的外观，因此常常加入一些辅 料，如适量的甘露醇、氯化钠等填充剂，以得到较好的外观。为此我们进行冻干成型性考察， 初选以甘露醇、氯化钠为支撑剂，具体试验及结果如下 表1甘露醇用量的考察及结果表 试验1 试验2 试验3用量 1% 2% 4°/。冻干外形不饱满、成团 不饱满、成团 饱满饼状物 表2氯化钠用量的考察及结果表 试验4 试验5 试验6用量0. 1% 0. 5% 1.0%冻干外形 萎缩成团 萎縮成团 萎縮成团 经过考察，当甘露醇的用量为4%时，冻干外型较好，为饱满的饼状物，且甘露醇为注射液中常用的辅料，故最终以4%的甘露醇为填充剂。 2、制备工艺研究 2. 1热原处理方法的确定 无热原是注射液的重要质量标准，在溶液的制备中，溶液或原辅料等有可能带入 热原，热原的除去方法有1、高温法；2、酸碱法；3、吸附法；4、凝胶滤过法；5、反渗透法。我们根据本品性质采用吸附法，吸附剂为活性炭。 2. 2活性炭吸附条件的考察 活性炭对热原有较强的吸附作用，同时具有助滤脱色作用，在注射剂中使用广泛。 常用量为O. 1% 0.5%。活性炭往往会对药物产生吸附，使含量降低，pH值变化，因此应 对活性炭的用量和使用方法进行考察，以达到在防止并去除热原的前提下，尽量减少对主 药的吸附的效果。 我们在确定处方组成的基础之上，对活性炭的用量进行了考察。按确定的本品处 方配制好溶液，再按照设计的处方量分别加入O. 1%、0.2%、0.5% (w/v)的活性炭，25t:下 吸附30分钟，脱炭过滤，测定脱炭前后pH值、含量，方法同溶液稳定性考察，具体试验及结 果如下 表3活性炭用量的考察及结果表 试验7 试验8 试验9 试验IO活性炭用量(％) 0 0.1 0.2 0.5含量 102,6% 102.9% 101.8% 101.9%外观色泽 无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液 由试验结果可见，且随着活性炭用量的增加，吸附量无明显改变，但高浓度活性 炭可显著改善样品溶液的外观，因此按照常规用量，活性炭用量为0. 2% (m/v)，不再考察 活性炭吸附的时间与吸附的温度，所以本品活性炭吸附条件暂定为在25t:(室温)下用 0. 2%的活性炭吸附30分钟。 3、冻干工艺考察 3. 1预冻条件的考察 新产品冻干时，应先测出其低共熔点，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证 冷冻干燥的顺利进行。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，根据实际情况，我们采用 热分析法。 仪器美国Thermed analysis公司Q100调制式差示扫描量热法.，准确量取一定量的样品放置于密封液体铝坩锅内，以5t:每分钟的降温速度，从2(rc程序降温到-6(rc。测得本品的低共熔点为_7. 23°C。 制品干燥之前必须进行预冻，如果不经过预冻而直接抽真空，当压力降低到一定 程度时，溶于溶液中的气体迅速逸出而引起类似"沸腾"现象，部分药液可能冒出瓶外。预 冻温度应低于共熔点10 20°C，因此预冻温度设定为_401:;预冻时间常用2 3小时，依 据本品性质，因此我们选择预冻时间为4小时；样品急速冷冻，会形成细微冰晶，制得产品 疏松易溶，因此我们选择速冻法预冻。 3.2升华干燥时间的考察 升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复升华法。 一次升华法适用于5低共熔点_10°C -20°〇的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在10 15mm的情况。 根据本品性质我们采用一次升华法，具体方法如下 根据前面的几次冻干试验摸索，确定工艺按前述确定的处方和工艺配制溶 液，1ml/瓶灌装于3ml的西林瓶中，在低于_401:下预冻4小时，同时将冷凝器温度下降 至-45°C以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓打开蝶阀，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用前列地尔组合物，其特征在于，所述组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨佐卿，
申请(专利权)人：吉林天强制药有限公司，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]