抗CD40抗体用于治疗炎症性病况的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗CD40抗体及使用其治疗和/或预防自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗方法。预防自身免疫性疾病或炎症性疾病的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD40抗体用于治疗炎症性病况的用途
[0001]序列表
[0002]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，且该序列表以其整体通过引用并入本文。所述ASCII副本创建于2021年9月14日，命名为09
‑
0706
‑
WO
‑1‑
2021
‑
09
‑
17
‑
Sequence
‑
Listing.txt，大小为106,888字节。
专利

[0003]本专利技术一般涉及人源化抗CD40抗体用于治疗和/或预防各种自身免疫性疾病或炎症性疾病，更具体地，本申请公开了用于治疗以表达CD40的细胞为特征的各种疾病或病症的用途。
[0004]专利技术背景
[0005]CD40为48kDa I型整合膜糖蛋白和肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员。CD40表达在多种细胞类型上，包括正常和肿瘤性B细胞、并指树突细胞、癌瘤、上皮细胞(例如角质细胞)、成纤维细胞(例如滑膜细胞)和血小板。其也存在于单核球、巨噬细胞、一些内皮细胞和滤泡性树突状细胞上。CD40在B细胞个体发生早期表达，在CD10和CD19出现之后，但在CD21、CD23、CD24表达和表面免疫球蛋白M(sIgM)出现之前出现在B细胞前体细胞上。在扁桃体和骨髓衍生的浆细胞上也检测到CD40。
[0006]CD40的配体为CD40L(也称为CD154、gp39和TRAP)TNF超家族成员。CD40L为主要表达于经活化的CD4+T细胞和一小亚组的CD8+T细胞上的跨膜蛋白。
[0007]CD40与CD40L的相互作用诱导体液和细胞介导的免疫反应。CD40调控此配体
‑
受体对以活化B细胞和其他抗原呈现细胞(APC)，包括树突状细胞(DC)。已广泛研究CD40在B细胞上的功能。B细胞上CD40的活化诱导增殖，分化为抗体分泌细胞且在次级淋巴样器官的生发中心同种型转换。体外研究展示CD40活化对细胞因子产生(IL
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6、IL
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10、TNF
‑
α、LT
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α)的直接作用、黏附分子和共刺激受体(ICAM、CD23、CD80和CD86)的表达和B淋巴细胞的MHC I类、MHC II类和TAP转运体的增加的表达。对于大部分这些过程，CD40与细胞因子或其他受体配体相互作用协同作用。
[0008]单核细胞和DC上的CD40信号传导引起存活提高以及细胞因子的分泌(IL
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1、IL
‑
6、IL
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8、IL
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10、IL
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12、TNF
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α和MIP
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1α)。这些APC上的CD40连接也引起共刺激分子，诸如(ICAM
‑
1、LFA
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3、CD80和CD86)的上调。CD40受体的活化为允许DC完全成熟成驱动T细胞活化的高效APC的关键信号中之一。
[0009]在小鼠模型中的近期研究展示，树突状细胞上的CD40信号传导也在TH17细胞产生中起重要作用，其被视为诸如关节炎和多发性硬化症的疾病中自身免疫性疾病的中间物。
[0010]CD40和CD40L基因敲除小鼠的可用性以及激动性和拮抗性抗小鼠抗体提供研究CD40
‑
CD40L相互作用于若干疾病模型中的作用的可能性。已证明，施用阻断抗CD40L在NOD小鼠中的自身免疫性疾病的若干模型中是有益的，包括自发性疾病，如SNF1小鼠中的狼疮性肾炎或NOD小鼠中的糖尿病，或以实验方式诱导的形式的疾病，如胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)或实验性自身免疫性疾病脑脊髓炎(EAE)。通过抗CD40L mAb抑制小鼠中的CIA，该抗
CD40L mAb阻断关节炎症的发展、血清抗体对胶原蛋白的滴度、炎症性细胞向滑膜组织中的浸润以及软骨和骨骼的侵蚀。狼疮性肾炎和EAE两者均表明抗CD40L也可缓解持续的疾病，证实CD40
‑
CD40L在疾病的效应阶段中的作用。
[0011]CD40
‑
CD40L相互作用在EAE发展中的作用也在CD40L不足的小鼠中进行研究，CD40L不足的小鼠携带对髓磷脂碱性蛋白具有特异性的转基因T细胞受体。这些小鼠在用抗原预致敏之后未能产生EAE，且CD4+T细胞保持静止且不产生INF
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γ。
[0012]此外，针对CD40的抑制性抗体在诸如EAE的炎症性疾病模型中展示有益作用。Lamann和同事证明，拮抗性小鼠抗人CD40 mAb mu5D12和此mAb的嵌合形式有效地防止远系繁殖的狨猴中慢性脱髓鞘EAE的临床表现。后续研究展示用嵌合抗人CD40抗体治疗性处理减少MRI可检测的炎症且延迟狨猴EAE模型中预先存在之大脑病变的扩大。
[0013]在关节炎的小鼠模型中测试具有激动性活性的抗CD40抗体，结果有一些冲突。如免疫刺激剂所预期，激动性抗小鼠CD40 mAb FGK45展示在CIA的DBA/1小鼠模型中加重疾病。然而，在另一慢性CIA模型FGK45和另一激动性抗小鼠CD40 mAb中，3/23都展现积极治疗作用。此组假定此治疗性处理方案中的激动性抗体通过在IFN
‑
γ水平降低和IL
‑
4和IL
‑
10水平增加下诱导针对Th2反应的免疫偏差而具有有益作用。
[0014]还记录通过阻断CD40/CD154相互作用预防移植排斥反应。在恒河猴中的肾同种移植研究中使用ch5D12(嵌合抗CD40拮抗剂)表明CD40的拮抗作用对于疾病修饰和延长平均存活时间足以超过100天。当ch5D12与抗CD86抗体组合且仅在同种移植研究开始时给出，随后用环孢菌素长期治疗时，实现大于4年的平均存活时间，这表明此组合可潜在地诱导耐受性。
[0015]因此，临床前研究提供关于CD40
‑
CD40L二分体在驱动高效T细胞依赖性免疫反应中的关键作用的证据。因此，CD40信号传导的阻断识别为抑制诸如RA、狼疮性肾炎、多发性硬化症或牛皮癣的疾病中的病原性自身免疫性疾病反应的适合且需要的治疗策略。然而，迄今为止，因为发现展示先前在研发中的抗CD40抗体具有显著副作用，所以尚未批准用于此类病症的治疗性干预的CD40抗体。
[0016]例如，可供狼疮性肾炎使用的所有治疗可能与较大毒性(例如不孕症、感染、恶性病)相关。此外，完全反应率保持较低且在应答者内存在较高复发率，证明长期维持治疗是合理的。最近在狼疮性肾炎(例如利妥昔单抗(rituximab)、阿柏西普(abatacept))中进行III期试验未能满足其主要终点。综合而言，对狼疮性肾炎中的新疗法存在高度未满足的需求。此需求可通过本文和US20110243932中所描述的人源化抗CD40抗体解决，此类抗体特异性结合CD40且展示抗原结合特异性、亲和力和药物动力学和药力本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防有此需要的受试者中的自身免疫性疾病或炎症性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含抗CD40(抗分化簇40)抗体的组合物，其中该抗CD40抗体包含重链和轻链，其中该重链序列和轻链序列选自由以下组成的组：a)选自由SEQ ID NO:9至SEQ ID NO:11组成的组的重链CDR1序列、选自由SEQ ID NO:12至SEQ ID NO:15组成的组的重链CDR2序列和选自由SEQ ID NO:16至SEQ ID NO:17组成的组的重链CDR3序列；和b)轻链CDR1序列具有选自由SEQ IDNO:18至SEQ ID NO:21组成的组的序列、SEQ ID NO:22至SEQ IDNO:23的轻链CDR2序列和选自由SEQ ID NO:24至SEQ ID NO:25组成的组的轻链CDR3序列；或其中该抗CD40抗体包含可变重链域和可变轻链域，该可变重链域包含SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ IDNO:48、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ IDNO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ IDNO:67、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73中的任一者；该可变轻链域包含SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:76中的任一者；或其中该抗CD40抗体包含重链序列和轻链序列，该重链序列和轻链序列分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:26；SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:26；SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:26；SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:26；SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:36；SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:36；SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:36；或SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:36；其中该组合物包含80mg、120mg、180mg或240mg该抗CD40抗体；其中包含80mg该抗CD40抗体的该组合物的单剂量施用产生约888至约1550的C
max
(ng mL
‑1)、约126至约365的AUC0‑
tz
(μg
·
hmL
‑1)或约330至约464的AUC0‑
inf
(μg
·
h mL
‑1)；或其中包含120mg该抗CD40抗体的该组合物的单剂量施用产生约5160至约7210的C
max
(ng mL
‑1)、约1110至约2010的AUC0‑
tz
(μg
·
hmL
‑1)或约1120至约2020的AUC0‑
inf
(μg
·
h mL
‑1)；或其中包含180mg该抗CD40抗体的该组合物的单剂量施用产生约8650至约16300的C
max
(ng mL
‑1)、约2900至约6380的AUC0‑
tz
(μg
·
hmL
‑1)或约2020至约2910的AUC0‑
inf
(μg
·
h mL
‑1)；或其中包含240mg该抗CD40抗体的该组合物的单剂量施用产生约15700至约21300的C
max
(ng mL
‑1)、约5680至约7750的AUC0‑
tz
(μg
·
h mL
‑1)或约5610至约7780的AUC0‑
inf
(μg
·
h mL
‑1)；或其中包含240mg该抗CD40抗体的该组合物的多剂量施用(q1w或每周一次)在第一剂量之后产生约23的C
max,1
(μg mL
‑1)或在第一剂量之后产生约2600的AUC
T,1
(μg
·
h mL
‑1)；或其中包含240mg该抗CD40抗体的该组合物的多剂量施用(q1w或每周一次)在第四剂量之后产生约74的C
max,4
(μg mL
‑1)，或在第四剂量之后产生约49的C
min,4
(μg mL
‑1)，或在第四剂量之后产生约10900的AUCT,4(μg
·
h mL
‑
1)。2.如权利要求1所述的方法，其中该自身免疫性疾病或炎症性疾病选自由以下组成的
组：狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、增生性狼疮性肾小球性肾炎、炎症性肠病(IBD)、牛皮癣、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮(SLE)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、原发性黏液...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄风雷，M，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：