使用BTK抑制剂治疗慢性活动性抗体介导的排斥的方法技术

本披露提供了用于在受试者中治疗慢性活动性抗体介导的排斥(CAMR)的方法，这些方法包括向该受试者施用治疗有效量的BTK抑制剂，特别是(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用BTK抑制剂治疗慢性活动性抗体介导的排斥的方法


[0001]本文披露了一种用于在经过器官移植的受试者中治疗或预防慢性活动性抗体介导的排斥(CAMR)的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的BTK抑制剂，特别是(S)
‑7‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并
‑
[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺，或其药学上可接受的盐。

技术介绍

[0002]抗体介导的排斥(AMR)是保护移植物功能和改善受体长期存活率的瓶颈，AMR包括慢性活动性抗体介导的排斥(慢性活动性AMR，CAMR)，其为慢性同种异体排斥(如肾移植和肺移植中的慢性同种异体排斥)的主要原因。尽管开发了一些一致的诊断标准，但治疗方案的数据有限，并且长期结果仍然理想。
[0003]肾移植是终末期肾病最具治疗性的方法。随着免疫抑制剂的发展，肾脏移植后T细胞介导的急性排斥已得到有效预防。然而，由于慢性排斥，同种异体移植物和同种异体受体的存活率仍然不能令人满意。慢性排斥的主要原因是同种抗体介导的体液免疫。目前，AMR的诊断已经变得更加普遍，并且是肾脏移植物损失的主要原因，而且没有获批的疗法，并且治疗指南是基于低水平的证据。CAMR主要由体液免疫介导，是同种异体移植物失效的主要原因。CAMR的治疗包括静脉内人免疫球蛋白、血浆去除术/免疫吸附(PE/IA)、利妥昔单抗和硼替佐米。许多回顾性研究已证实静脉内免疫球蛋白(IVIG)在治疗抗体介导的排斥(ABMR)中的功效不确定[Ius F等人American journal of transplantation:official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.[美国移植杂志：美国移植学会和美国移植外科医生学会的官方期刊]2018；18:2295
‑
304；Matignon M等人PloS one.[公共科学图书馆：综合]2017；12:e0178572.]。PE/IA不是病因治疗。目前利妥昔单抗用于治疗CAMR的研究仅为病例报告。使用的治疗方案不同，并且其有效性仍有待通过随机对照的试验来证实[Pineiro GJ等人BMC nephrology[BMC肾脏病学].2018；19:261；Parajuli S等人2017；3:e227.；Oblak T等人2017；88:91
‑
6.]。硼替佐米是高选择性的蛋白酶体抑制剂，据报告其能够预防同种抗体的产生以治疗CAMR。遗憾的是，由于硼替佐米的广泛不良副作用，硼替佐米在临床治疗中的应用仍然严重受限[De Sousa
‑
Amorim E等人Nephrology[肾脏病学](维多利亚州卡尔顿(Carlton,Vic)).2016；21:700
‑
4.；Eskandary F等人Journal of the American Society of Nephrology:JASN[美国肾脏病学会杂志：JASN].2018；29:591
‑
605.]。因此，用于设计治疗AMR(包括CAMR)患者的合理策略的必需靶标的鉴定具有巨大的需求，并且在肾脏移植中迫切需要有效的治疗CAMR并靶向体液同种异体反应的方法。

技术实现思路

[0004]在一方面，本文披露了一种用于在经过器官移植的受试者中治疗或预防抗体介导的排斥(AMR)的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接
受的盐。
[0005]在一方面，受试者已经历器官移植并且表现出移植器官的AMR症状。
[0006]在一方面，器官是心脏、肝脏、肺、胰腺或肠中的一种或多种。
[0007]在一方面，器官是肾脏。
[0008]在一方面，抗体介导的排斥包括移植后AMR、慢性活动性ABMR(CAMR)。
[0009]在一方面，抗体介导的排斥是慢性活动性抗体介导的排斥(CAMR)。在本披露的一些实施例中，AMR或CAMR与慢性同种异体排斥(如在选自肾移植和肺移植的同种异体移植中的慢性同种异体排斥)相关。在本披露的一些实施例中，同种异体移植是初次移植。
[0010]在一方面，器官是肾脏，并且CAMR症状包括以下临床和组织学特征中的一个或多个：(i)慢性移植肾小球病(cg评分>0)，伴有或不伴有管周毛细血管中的C4d沉积，并由当地免疫学实验室确定存在抗HLA DSA；或(ii)肾功能的稳定性，其定义为在诊断性活检与入选到试验中的时间之间的eGFR的降低<15％；以及(iii)Src和BTK的磷酸化增加。在一些实施例中，AMR的症状包括所有以上临床和组织学特征。
[0011]在一方面，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的免疫抑制剂组合施用。
[0012]在一方面，BTK抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的免疫抑制剂组合施用。在本披露的一些实施例中，免疫抑制剂靶向T细胞介导的途径。在一些实施例中，免疫抑制剂选自环孢霉素、他克莫司、霉酚酸酯或mTOR抑制剂。
[0013]在一方面，BTK抑制剂为(S)
‑7‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢吡唑并
‑
[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺(化合物1)、依鲁替尼、阿卡替尼或奥布替尼，或其药学上可接受的盐。
[0014]本披露描述了BTK抑制剂，特别是(S)
‑7‑
(1
‑
丙烯酰哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
4,5,6,7
‑
四
‑
氢吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，其在一些患有CAMR的受试者中显示出敏感性反应，并且BTK可以是治疗CAMR的新靶标。BTK抑制剂(特别是化合物1)可以用作慢性同种异体排斥(如在肾移植和肺移植肾脏移植中的慢性同种异体排斥)的脱敏剂。
[0015]在本披露中，专利技术人发现在患有慢性排斥的患者中，Src和BTK的磷酸化明显增加，并且化合物1显示出效果，包括缓解CAMR；遏制肾脏移植后B细胞和浆细胞的升高；防止同种异体肾脏中炎性细胞的浸润、经由防止BTK的磷酸化来防止B细胞的激活；减少促炎性细胞因子的分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在经过器官移植的受试者中治疗或预防抗体介导的排斥(AMR)的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的BTK抑制剂或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中该受试者已经历器官移植并且表现出移植器官的AMR症状。3.如权利要求1所述的方法，其中该器官是心脏、肝脏、肺、胰腺或肠中的一种或多种。4.如权利要求1所述的方法，其中该器官是肾脏。5.如权利要求1所述的方法，其中该抗体介导的排斥包含移植后AMR、慢性活动性ABMR(CAMR)和移植肾小球病(TG)。6.如权利要求1所述的方法，其中该抗体介导的排斥是慢性活动性抗体介导的排斥(CAMR)。7.如权利要求1所述的方法，其中该器官是肾脏，并且CAMR症状包含以下临床和组织学特征中的一个或多个：(i)慢性移植肾小球病(cg评分>0)，伴有或不伴有管周毛细血管中的C4d沉积，并由当地免疫学实验室确定存在抗HLA DSA；(ii)肾功能的稳定性，其定义为在诊断性活检与入选到试验中的时间之间，eGFR降低<15％；以及(iii)Src和BTK的磷酸化增加。8.如权利要求1所述的方法，其中该BTK抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的免疫抑制剂组合施用。9.如权利要求1所述的方法，其中该BTK抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的免疫抑制剂组合施用。10.如权利要求9所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周嘉俊，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：