包含阿贝西利和6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸的组合制造技术

本文提供了阿贝西利和6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含阿贝西利和6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸的组合
[0001]本文提供了阿贝西利和6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
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(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸的组合，含有这样的组合的药物组合物，以及这样的组合和药物组合物的治疗用途、特别是用于治疗癌症的治疗用途。
[0002]雌激素受体α(ESR1)在大多数乳腺肿瘤中表达，使得它们能够对雌激素的促有丝分裂作用有反应。
[0003]6‑
(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
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[(3S)
‑1‑
(3
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸(在下文中称为“化合物(1)”)是一种选择性雌激素受体降解剂(SERD)，其具有完全雌激素受体拮抗剂特性并且加速雌激素受体的蛋白酶体降解。此化合物披露于专利申请PCT/EP2017/053282(公开为WO 2017/140669)中：
[0004][0005]阿贝西利(也称为N
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{5
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[(4
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乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基]吡啶
‑2‑
基}
‑5‑
氟
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[4
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氟
‑2‑
甲基
‑1‑
(丙烷
‑2‑
基)
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1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
基]嘧啶
‑2‑
胺)是一种激酶抑制剂，更具体地CDK 4和6的抑制剂(也称为“CDK4/6”抑制剂)。它具有下式：
[0006][0007]阿贝西利有市售，以作为其商品名之一。它被指示为用于治疗患有激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌且在转移性背景下在内分泌疗法和在先化疗后疾病进展的成年患者的单药疗法。它还被指示与内分泌疗法氟维司群组合治疗患有HR阳性HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌且在内分泌疗法后疾病进展的女性。
[0008]一直需要发现新的抗肿瘤治疗。现在，本文表明，化合物(1)与阿贝西利的组合是良好耐受的，展示出显著的抗肿瘤功效，并且诱导肿瘤停滞，与单独的每种活性成分相比具有协同作用。
[0009]本文提供了包含化合物(1)和阿贝西利的组合。
[0010]在本文提供的组合中，化合物(1)不仅可以以两性离子(即，具有酸性基团和碱性基团的总体上中性的分子)的形式存在，而且还可以以与酸或碱的加成盐的形式存在。此类
加成盐可以用于以上组合。因此，本文提供了包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利的组合。
[0011]在一个实施方案中，化合物(1)或其药学上可接受的盐与阿贝西利的组合显示出治疗协同作用。如果与单独的组合的任一种活性剂的累积效果相比所述组合的治疗效果更优，则所述组合展示出治疗协同作用。
[0012]在另一个实施方案中，通过口服途径施用化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利。
[0013]本文还提供了用作药剂的化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利的组合。
[0014]本文还提供了包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0015]所述赋形剂选自本领域技术人员已知的惯用赋形剂。更具体地，所述赋形剂选自呈任何形式(液体溶液、分散液或悬浮液、片剂、胶囊等)的可用于口服施用的那些。
[0016]在另一个实施方案中，可以同时、分开或在一段时间内间隔(顺序施用)施用化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利。因此，本文提供的组合和药物组合物不仅限于通过单一单位剂量的成分的物理缔合获得的组合和药物组合物，而且还限于允许分开施用的那些，所述分开施用可以是同时的或在一段时间内顺序的(也称为“间隔的”或“分散的”)。
[0017]本文还提供了药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
[0018](i)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0019](ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含阿贝西利和至少一种药学上可接受的赋形剂；
[0020]其中所述第一药物组合物和所述第二药物组合物在分开的隔室中并且旨在独立地施用，每种相对于另一种的施用是同时的或在一段时间内间隔的(顺序的)。
[0021]在以上所述的组合、药物组合物和药物试剂盒中，化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利有利地以有效剂量存在，所述有效剂量考虑到所治疗的病状和所述组合、药物组合物或药物试剂盒所施用的患者的情况而被适应性调整。具体地，对于阿贝西利，为成年患者推荐的起始剂量是在单药疗法中为200mg每天两次，并且作为与氟维司群的组合疗法为150mg每天两次，随餐或不随餐口服。
[0022]本文还提供了用于治疗癌症的包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利的组合以及如以上所述的药物组合物和试剂盒。
[0023]本文还提供了用于通过与阿贝西利共施用来治疗癌症的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
[0024]本文还提供了用于通过与化合物(1)或其药学上可接受的盐共施用来治疗癌症的阿贝西利。
[0025]本文将共施用理解为向有需要的患者施用活性成分，所述施用是关于每种活性成分分开的、同时的或在一段时间内间隔的(顺序的)。
[0026]在一些实施方案中，以治疗有效量施用化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利。“治疗有效量”意指，当向患者施用以治疗疾病时，活性成分或活性成分组合的足以实现对于所述疾病的这样的治疗的量。“治疗有效量”将取决于疾病及其严重程度和待治疗的
哺乳动物(例如，人类患者)的年龄、体重等而变化。
[0027]在一些实施方案中，以显示出治疗协同作用的量施用化合物(1)或其药学上可接受的盐和阿贝西利。
[0028]在另一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
[0029]在另一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合，所述组合包含6
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二氯苯基)
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[4
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[(3S)
‑1‑
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氟丙基)吡咯烷
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基]氧基苯基]
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8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
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甲酸或其药学上可接受的盐和阿贝西利。2.根据权利要求1所述的组合，所述组合显示出治疗协同作用。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合，所述组合用于治疗癌症。4.根据权利要求3所述的用于所述用途的组合，其中所述癌症是乳腺癌。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中将6
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二氯苯基)
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氟丙基)吡咯烷
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基]氧基苯基]
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二氢
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苯并[7]轮烯
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甲酸或其药学上可接受的盐和阿贝西利同时或在一段时间内间隔施用。6.一种药物组合物，所述药物组合物包含6
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二氯苯基)
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[4
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[(3S)
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氟丙基)吡咯烷
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基]氧基苯基]
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
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甲酸或其药学上可接受的盐和阿贝西利以及至少一种药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。8.根据权利要求7所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述癌症是乳腺癌。9.化合物6
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二氯苯基)
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[(3S)
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氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]
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8,9
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二氢
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7H
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苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于通过与阿贝西利共施用来治疗癌症。10.根据权利要求8所述的用于治疗癌症的化合物，将所述化合物与阿贝西利分开、同时或在一段时间内间隔施用。11.阿贝西利，所述阿贝西利用于通过与化合物6
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二氯苯基)
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[(3S)
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氟丙基)吡咯烷
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基]氧基苯基]
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二氢
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苯并[7]轮烯
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甲酸或其药学上可接受的盐共施用来治疗癌症。12.根据权利要求11所述的用于治疗癌症的阿贝西利，将所述阿贝西利与化合物6
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二氯苯基)
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氟丙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：