一种1H-吲哚-3-丙酰胺类钠通道调控剂的应用制造技术

本发明专利技术提供一种1H

【技术实现步骤摘要】
一种1H
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吲哚
‑3‑
丙酰胺类钠通道调控剂的应用


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种1H
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吲哚
‑3‑
丙酰胺类钠通道调控剂的应用。本专利技术的1H
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吲哚
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丙酰胺类衍生物是钠通道调控剂，可用于治疗钠通道相关疾病的药物。

技术介绍

[0002]电压门控钠离子通道(Voltage
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gated Sodium Channels，VGSCs/Na
v
s)是一种异源跨膜蛋白，在真原核生物体内广泛存在，主要功能是控制钠离子进出细胞。从整体上讲，VGSC可以分为真核钠离子通道和原核钠离子通道两大类。真核钠离子通道由一个α亚基(约260kDa)和一个或多个β亚基(30～40kDa)组成，其中α亚基构成了钠离子通道的主体结构，β亚基主要起调节作用。目前为止，哺乳动物体内已经鉴定出10种α亚基结构，彼此之间具有高度同源性(序列同源性大于70％)，并依据α亚基的不同分为10种钠离子通道亚型(Na
v
1.1～Na
v
1.9和Nax)。Nax与Na
v
1.7同源相似性极高，但无法起到传导离子的作用，被认为与离子稳态有关，因此研究领域内普遍承认前9种亚型存在。此外，哺乳动物体内已经鉴定出5种β亚基(β1、β1B、β2、β3和β4)，它们在调节α亚基的表达和跨膜运输、通道激活和失活以及配体结合方面具有重要作用。2017年，颜宁课题组解析出了鳗鱼的Na
v
1.4与β1的冷冻电镜结构(EeNa
v
1.4，PDB ID：5XSY)，首次揭示了α亚基和β亚基之间的相互作用。
[0003]从微观结构分析，真核钠离子通道的α亚基可以分为D1～DIV四个结构域，结构域之间通过loop区彼此相连，每个结构域包含6个α螺旋跨膜片段(S1～S6)。S1～S4组成电压感知域(Voltage Sensor Domains，VSD)，S5～S6以及胞外loop区组成离子选择性中心孔道(Pore Domain，PD)。VSD是VGSC中感知电压变化的主要功能区，其中S4含有4～8个均匀分布的正电残基(Arg/Lys)，是电压传感的“门控电荷簇”。PD是把控离子选择性出入的关键功能区，PD最窄的区域称为离子选择性过滤器(Selective Filter，SF)，是把控钠离子进入的“关卡”。SF主要由来自于DI～DIV的S5～S6的四个残基构成，在哺乳动物体内，决定VGSC离子选择性的关键残基组是Asp/Glu/Lys/Ala(D/E/K/A)。此外，在DII～DIII之间存在锚定蛋白域(Ankyrin
‑
binding Domain)，被认为与VGSC的定位有关；DIII～DIV之间存在Ile
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Phe
‑
Met(I
‑
F
‑
M)高度保守的三联体结构，在VGSC的快速失活中发挥重要作用。
[0004]除了上述的经典结构以外，细菌VGSC结构解析发现，Na
v
Ab(PDB ID：3RVY)存在分布于膜内的侧向开口，称为“开窗”(Fenestrations)，与PD直接相连。后续研究表明，开窗结构在真原核VGSC中均存在。分子动力学模拟研究显示，开窗提供了疏水性结合孔道，与小分子阻滞剂的结合有关，可能存在变构调节机制。
[0005]由于VGSC结构复杂、分子量大，结构解析研究面临着巨大挑战。随着X
‑
射线衍射和冷冻电镜等技术的发展，VGSC的结构解析取得了巨大进展，代表性结构解析成果如表1所示。
[0006]表1VGSC结构解析进展汇总(部分)
[0007]VGSC在人体各组织器官中广泛分布表达，与多种生理活动密切相关。Na
v
1.1、Na
v
1.2、Na
v
1.3和Na
v
1.6主要在中枢神经系统(CNS)中表达，与癫痫、偏头痛、自闭症、共济失调等疾病相关；Na
v
1.4主要在骨骼肌中表达，与高/低钾性周期性麻痹、同型副肌张力障碍等疾病相关；Na
v
1.5主要在心肌中表达，是治疗心脏疾病的重要靶点，但同时也是其他亚型选择性药物开发时必须规避的亚型；Na
v
1.7在鼻腔、呼吸道、皮肤等多个部位广泛表达，与过敏性鼻炎、哮喘、皮炎等多种疾病密切相关；Na
v
1.8和Na
v
1.9通常在周围神经系统中表达，与慢性疼痛等疾病相关。从药物开发价值角度考虑，Na
v
1.7是目前药物研发的主要靶点，对于疾病治疗具有重要意义。
[0008]因此，开发高活性的钠通道调控剂是当下药物研发的热点，开发更多、结构更加新颖的高活性钠通道调控剂以扩展临床用药选择是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂的应用，所述应用是1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂制备治疗钠通道相关疾病的药物，所述钠通道相关疾病包括如神经性疼痛、阵发性瘙痒、过敏性鼻炎、神经性嗅觉障碍等，临床表现为疼痛、肌肉抽搐、哮喘等。
[0010]本专利技术提供的1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂的化合物结构通式如式I所示：丙酰胺类钠通道调控剂的化合物结构通式如式I所示：其中，R1选自取代或不取代羧基的含碳数为1～6的烷基、且Ar1为苯、吡啶、嘧啶中的一种，Ar2为吡咯、咪唑、1,2,3
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三
氮唑、1,2,4
‑
三氮唑、四氮唑、呋喃、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻吩、噻唑中的一种，R5、R6为氢、含碳数为1～4的烷基、烷氧基、含氟烷基、含氮烷基、卤素、氰基、羟基、中的一种。R7、R8为含碳数为1～3的烷基，相连时R7、R8和N组成四元环、五元环或六元环。
[0011]R2选自含碳数为1～4的烷基、且Ar3为苯、吡啶、嘧啶、吡嗪中的一种，R9为氢、含碳数为1～4的烷基、环烷基、含氟烷基、烷氧基、含氮烷基、卤素、氰基、羟基中的一种。
[0012]R3、R4选自含碳数1～7的烷基、环烷基、含氮烷基、烷氧基、其中n取自0～3，Y为CH或N，R
10
取自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基中的一种。R3、R4可以和N组成四元环、五元环或六元环。
[0013]根据式I所示，本专利技术所要求保护的化合物结构具体如下表2所示。
[0014]表2
[0015]所述1H
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吲哚
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丙酰胺类化合物包括其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、氘代物以及溶剂合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂的应用，其特征在于，所述应用是1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂制备治疗钠通道相关疾病的药物，所述1H
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吲哚
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丙酰胺类钠通道调控剂的化合物结构通式如式I所示：其中，R1选自取代或不取代羧基的含碳数为1～6的烷基、且Ar1为苯、吡啶、嘧啶中的一种，Ar2为吡咯、咪唑、1,2,3
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三氮唑、1,2,4
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三氮唑、四氮唑、呋喃、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻吩、噻唑中的一种，R5、R6为氢、含碳数为1～4的烷基、烷氧基、含氟烷基、含氮烷基、卤素、氰基、羟基、中的一种，R7、R8为含碳数为1～3的烷基，相连...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯廷军，王高昂，周熙，王迎迎，彭水姣，卢庭昊，陈海轶，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：