拉索昔芬调节膜结合雌激素信号的应用及治疗癌症的方法技术

本发明专利技术发现拉索昔芬是ER

【技术实现步骤摘要】
拉索昔芬调节膜结合雌激素信号的应用及治疗癌症的方法
[0001]本案是分案申请，其母案的申请日为2017年1月10日、申请号为201780075728.2、专利技术名称为“拉索昔芬调节膜结合雌激素信号的应用及治疗癌症的方法”。


[0002]本专利技术涉及使用拉索昔芬或拉索昔芬与蛋白激酶抑制剂的组合物或其功能等效物(如吉菲特尼或/曲妥单抗)，治疗雌激素受体α
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36(ER
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α36)表达阳性的癌症的方法。

技术介绍

[0003]绝经后妇女雌激素分泌减少导致骨质疏松和脂肪肝等症状。雌激素替代疗法已用于治疗这些症状，并增加诱发乳腺癌和子宫内膜癌的风险。三苯氧胺作为雌激素受体(ER)的拮抗剂，用于治疗ER
+
乳腺癌患者，它也会诱导产生先天性或获得性的三苯氧胺抗药性，从而导致了雌激素经典的核途径，膜结合雌激素受体及其信号转导途径的发现。
[0004]在此之前，流行病学数据表明，排除吸烟影响后，女性患非小细胞肺癌(NSCLC)的发病率比男性高，肺癌死亡率比接受抗雌激素治疗的乳腺癌患者低。同样，对胃癌发病率的流行病学研究表明，男性的胃癌发病率高于绝经前的女性，然而，绝经后，女性和男性之间的发病率没有显著差异。前列腺癌患者罹患胃癌的风险更高，而当这些患者接受抗雌激素药物治疗时，胃癌的风险降低。在患有ER+型乳腺癌的患者中，如果这些患者接受三苯氧胺治疗，其随后发生胃癌的风险显著增加。此外，卵巢切除术(OVX)也显著增加女性患胃癌的风险。总之，雌激素可能在非小细胞肺癌和胃癌的发生发展中起着重要作用。
[0005]编码雌激素受体的三个基因已被鉴定出来：G蛋白偶联雌激素受体1(GPER1或GPR30)、雌激素受体α(ER
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α)和雌激素受体β(ER
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β)，ER
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α和ER
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β具有相似的蛋白结构和功能域，包括活化功能域1(AF
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1)、DNA结合域(DBD)、二聚结构域和活化功能域2(AF
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2)，以及配体结合域(LBD)。ERα和ERβ均属于配体依赖性转录因子的细胞核家族蛋白，具有高度保守的DBD和LBD区域，可调节雌激素核经典途径。胰岛素(IL)与胰岛素受体(IR)结合，刺激胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化；磷酸化的IRS与二聚体雌激素ER复合物相互作用，两个雌激素
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ER复合物构成二聚体，随后转移到细胞核，并与雌激素反应元件(ERE)序列结合，通过雌激素经典核调节途径调控RNA转录。Bcl
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2是抗凋亡家族蛋白的关键成员，其过度表达与人类多种癌症有关。Bcl
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2基因的启动子含有一个ERE序列，E2(17β雌二醇，一种雌激素)上调Bcl
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2在MCF
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7细胞中的表达，三苯氧胺抑制Bcl
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2在MCF
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7细胞中的表达；IL调节MCF
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7细胞的增殖，也影响这些细胞对三苯氧胺的敏感程度，当将IL从培养基中暂时性移除，或使用IRS特异性siRNA暂时抑制IRS的表达时，会提高三苯氧胺抑制MCF
‑
7细胞的增殖敏感程度。
[0006]ERα和ERβ也通过其LBD中半胱氨酸的棕榈酰化作用与细胞膜结合，参入调控雌激素膜信号途径(MIES)，调节细胞增殖、基质/迁移、代谢和葡萄糖稳态。通过对ER敲除小鼠的研究表明，与ERβ相比，ERα是主要的功能性雌激素受体。临床上用ER
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α抗体诊断ER阳性肿瘤。已发现三种ERα66、46和36的转录变体。ERα
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36含有一个部分配体结合域和棕榈酰化基序(445
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453)，并具有一个独特的C端27氨基酸序列，取代了ER
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α66中的140氨基酸(456
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595)。利用ER
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α36特异性抗体发现ER
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α36主要位于质膜上。由于ER
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α36缺乏AF
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1和AF
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2结构域，并且仍然具有与膜结合的能力，而且发现它在三苯氧胺抵抗的乳腺癌细胞和子宫内膜上皮癌细胞中唯一表达，因此认为膜结合的ER
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α36调控MIES是导致三苯氧胺耐药性的主要原因。以往基因表达研究表明，ER
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α36的表达可能是影响胃癌患者肿瘤发生的因素之一。此外，由于以前已知的ER
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α抗体不能有效识别ER
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α36，研究人员开发了一种ER
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α36特异性抗体。参见例如Wang Z.Y.等人，PNAS。美国2006，103(24)：9063
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8。使用ER
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α36特异性抗体，研究者发现，ER
‑
α36在三阴性乳腺癌和获得性或先天性的抗三苯氧胺ER阳性乳腺癌中过度表达。参见Shi，et al.，J.Clin.Oncol。2009年，27(31)，3423
‑
9。
[0007]GPER1主要存在于内质网。与同样在内质网中合成的E2结合，形成E2
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GPER1复合物，释放敏感型G蛋白α亚单位(G
αS
)，G
αS
激活磷酸酯酶C(PLC)产生肌醇三磷酸(IP3)，IP3与肌醇1，4，5
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三磷酸受体(InsP3R)结合，释放内质网中的Ca
2+
，增强细胞生物能量学和细胞凋亡抵抗。据报道，GPER1基因敲除小鼠表现出糖耐量受损、骨骼生长减少、血压升高和消除雌二醇刺激的胰岛素释放到心血管，对生育无明显影响。因此，GPER1参与调节雌激素介导的代谢信号。
[0008]为预防绝经后妇女骨质疏松症，研制了雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬或功能等效选择性雌激素受体调节剂(SERM)。随机对照试验的meta分析结果表明，与芳香化酶抑制剂和三苯氧胺相比，这些SERM具有更好的获益风险比(Mocellin等人，J.Natl，2016，108(2)：DJV318)。
[0009]仍然需要安全有效的癌症治疗方法，特别是三苯氧胺抗药性的癌症。
专利技术概要
[0010]本专利技术提供一种治疗ER
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α36阳性癌症的个体癌症治疗方法，包括拉索昔芬(或其药学上可接受的盐)有效个体给药量。
[0011]该方法用于治疗任何ER
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α36表达阳性肿瘤，如任何ER
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α36表达阳性的实体瘤，包括但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌和肝癌；或任何ER
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α36表达阳性的液体瘤，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在另一些实施例中，癌症是一种对三苯氧胺耐药的乳腺癌，其中，对三苯氧胺的耐药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.有效量的拉索昔芬或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ER
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α36阳性癌症药物中的应用，其中的癌症是EGFR阳性癌症。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物进一步包括EGFR激酶抑制剂或其功能等效物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述拉索昔芬或其药学上可接受的盐和EGFR激酶抑制剂同时给药。4.根据权利要求2所述的应用，其中所述拉索昔芬或其药学上可接受的盐和EGFR激酶抑制剂顺序给药。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的应用，其特征在于，其中所述的EGFR激酶抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、伊克替尼、阿法替尼、那拉替尼、达克罗替尼、奥西莫替尼、罗基替尼或奥莫替尼，或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的应用，其特征在于，所述ER
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨军，徐文平，
申请(专利权)人：王巍，
类型：发明
国别省市：