芳基吡咯衍生物的药用盐制造技术

本发明专利技术涉及(/？)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基吡咯衍生物的药用盐
[0001]本专利技术涉及三芳基吡咯化合物的阻转异构体的药用盐、它的制备方法、包含它的药物组合物以及它治疗疾病诸如癌症的用途。

技术介绍

[0002]正常KRAS基因表达的蛋白质在正常组织信号传导中起到重要作用。由于单个氨基酸置换，并且特别是单个核苷酸置换导致的KRAS基因突变是激活突变的原因，这是许多癌症发展中的必要步骤。产生的突变蛋白涉及各种恶性肿瘤，包括肺腺癌、粘液腺瘤、胰腺导管癌和大肠癌。与Ras家族的其他成员类似，KRAS蛋白是GTP酶并参与许多信号转导途径。
[0003]KRAS充当分子打开/关闭开关。一旦打开，它就会募集并激活生长因子和其他受体信号传播所必需的蛋白质，诸如c
‑
Raf以及PI
‑
3激酶。正常的KRAS在活性状态下与GTP结合并具有固有的酶活性，即切割核苷酸的末端磷酸，将其转化为GDP。在将GTP转化为GDP后，KRAS被关闭。转化率通常慢，但可以通过GTP酶活化蛋白(GAP)类的辅助蛋白，例如RasGAP来显著加速。反过来，KRAS可以结合鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)类的蛋白，例如SOS1，其迫使释放结合的核苷酸。随后，KRAS结合存在于胞质溶胶中的GTP，并且GEF从ras
‑
GTP释放出来。在突变型KRAS中，其GTP酶活性被直接除去，使得KRAS组成性地处于活性状态。突变型KRAS通常特征在于：密码子12、13、61的突变或其混合的突变。
[0004]已知携带突变型KRAS的癌细胞的生存力依赖于Polo样激酶1(PLK1)，并且已经显示沉默PLK1导致包含突变型KRAS的细胞死亡(参见Luo et al.,Cell.2009May 29；137(5):835
–
848)。因此，抑制PLK1的化合物可用于治疗由KRAS突变引起的癌症，但与其他激酶相比，目前设计用于结合PLK1的保守ATP结合结构域的激酶抑制剂可能由于无选择性而无法进入这种作用模式(参见例如Elsayed et al.,Future Med.Chem.(2019)11(12),1383
–
1386)。
[0005]PLK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，由603个氨基酸组成，并且具有的分子量为66kDa，并且是细胞周期的重要调节因子。特别地，PLK1对于有丝分裂是重要的并且参与在细胞周期的M期期间的有丝分裂纺锤体的形成和变化以及CDK/周期蛋白复合物的激活。
[0006]所有Polo样激酶均包含N末端丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域和包含一个或两个Polo盒的C末端区域(Lowery et al.,Oncogene,(2005),24,248
‑
259)。对于Polo样激酶1、2和3，整个C
‑
末端区域(包括两个Polo盒)起到单个模块化磷酸丝氨酸/苏氨酸结合结构域的作用，称为Polo盒结构域(PBD)。在不存在结合底物的情况下，PBD抑制激酶结构域的基础活性。PBD与其配体的磷酸化依赖性结合释放激酶结构域，而同时将Polo样激酶定位于特定的亚细胞结构。
[0007]已经显示(Reindl et al.,Chemistry&Biology,15,459
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466,May 2008)，由于PLKL1通过其polo盒结构域定位于其细胞内锚定位点，PLK1的作用可被小分子抑制，该小分子通过抑制PBD的功能来干扰其细胞内定位。
[0008]肿瘤蛋白p53作为肿瘤抑制因子起作用，并在细胞凋亡、基因组稳定性和血管生成抑制中起作用。已知具有p53缺陷和高PLK1表达两者的肿瘤可能对PLK1抑制剂特别敏感
(Yim et al.,Mutat Res Rev Mutat Res,(2014).761,31
‑
39)。
[0009]因此，文献中的证据表明，结合并抑制PBD功能的小分子应该是PLK1激酶的有效抑制剂，并且因此也可用于治疗由KRAS和/或p53突变引起的癌症。特别地，由于PBD结构域仅存在于PLK中，因此针对该结构域设计的抑制剂具有比先前的ATP竞争性抑制剂更高的选择性的潜力，能够更有能力靶向KRAS突变型和p53缺陷型癌症。
[0010]已经证明，用于治疗原发性脑癌的药物的鉴定和开发特别具有挑战性。靶向癌症疗法，并且特别是使用蛋白激酶抑制剂的疗法，已成为制药和生物技术公司的主要关注点(Nature Reviews Clinical Oncology 2016,13,209
‑‑
227)。然而，尽管已批准超过三十种激酶抑制剂用于肿瘤学，但这些激酶抑制剂均未用于治疗原发性脑癌。一个特别的问题是，大多数批准的激酶抑制剂肿瘤药物缺乏如果它们用于治疗脑癌以实现脑暴露所需的必要的药物品质[JMC 2016,59(22),10030
‑
10066]。
[0011]烷基化剂替莫唑胺(temozolomide)目前一线治疗脑癌多形性胶质母细胞瘤，并经常与放射疗法联用。然而，耐药性是胶质母细胞瘤管理中的主要问题，并且因此限制了替莫唑胺的有效性。因此，目前，恶性胶质母细胞瘤仍然是无法治愈的。
[0012]Polo样激酶1(PLK1)在多种肿瘤类型中过表达，包括多形性胶质母细胞瘤(Translational Oncology 2017,10,22
‑
32)。此外，最近的研究表明PLK1在多形性胶质母细胞瘤中驱动检查点适应和对替莫唑胺的抗性[Oncotarget2017,8,15827
‑
15837]。
[0013]室管膜瘤是脑和脊髓的肿瘤，其中护理的现行标准限于手术和辐射。PLK1已涉及室管膜瘤，并且PLK1的抑制剂对室管膜瘤细胞系具有活性[Gilbertson et.al.,Cancer Cell(2011)20,384
‑
399]。
[0014]还研究了PLK1作为用于扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma)(DIPG)、高级侵袭性儿童脑肿瘤(a high grade,aggressive childhood brain tumour)的靶标[Amani et al.BMC Cancer(2016)16,647和Cancer Biology and Therapy(2018)19,12,1078
‑
1087]。
[0015]更特别地，已经显示了对PLK1的抑制，以增强替莫唑胺对IDH1突变神经胶质瘤的功效[Oncotarget,(2017)8,9,15827
‑
15837]，并且在MMR缺陷、耐替莫唑胺的胶质母细胞瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长[Mol Cancer Ther；17(12)December 2018]。
[0016]在上述情况下，目前的抑制剂缺乏足够的脑暴露。
[0017]将预期抑制PLKL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.(R)
‑4‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]吡咯
‑2‑
基]
‑
N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)
‑
乙基]苯甲酰胺(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，具有大约1:1的酸和碱之间的摩尔比。2.具有式(2)的4
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]吡咯
‑2‑
基]
‑
N
‑
[2(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐：3.4
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]吡咯
‑2‑
基]
‑
N
‑
[2(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，其中存在大约1:1的酸和碱之间的摩尔比并且其中所述4
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]吡咯
‑2‑
基]
‑
N
‑
[2(二甲基氨基)乙基]
‑
苯甲酰胺呈单一阻转异构体形式。4.根据权利要求3所述的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，其中所述单一阻转异构体是式(1)的阻转异构体。5.根据权利要求3所述的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，其中所述单一阻转异构体是4
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]吡咯
‑2‑
基]
‑
N
‑
[2(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的R阻转异构体。6.根据权利要求3所述的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，其中所述单一阻转异构体是本文实例中所述的阻转异构体A
‑
2。7.根据权利要求3所述的(+)
‑
L
‑
酒石酸盐，其中所述(+)
‑
L
‑
酒石酸盐是本文实例中所述的。8.根据权利要求1至7中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅里埃尔，
申请(专利权)人：圣提内尔肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：