抗胆碱能药物制造技术

通式(I)所示的化合物，与毒蕈碱乙酰胆碱受体相关的药物组合物和使用方法。本申请的化合物通常是毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如M3拮抗剂，其可用于治疗多种紊乱、病症或疾病，例如多汗症。如多汗症。如多汗症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗胆碱能药物
[0001]在各种实施方案中，本申请涉及新颖的化合物、药物组合物、其制备方法和使用方法，例如提供抗胆碱能效应。

技术介绍

[0002]毒蕈碱乙酰胆碱受体，或称mAChRs，是在细胞膜中形成G蛋白质偶联受体复合物的乙酰胆碱受体。现已确定，毒蕈碱受体的五种亚型，命名为M1‑
M5。M1、M3、M5受体是与G
q
蛋白偶联，而M2和M4受体与G
i/
o蛋白偶联。mAChRs在不同组织和细胞中广泛表达并调节中枢和外周神经系统的诸多重要功能。在膀胱中，M2和M3受体主要在各种物种的逼尿肌中表达。M1和M3受体均在唾液腺、汗腺、顶浆腺、舌下腺和泪腺中表达，而M3受体主要在腮腺中表达。在胃肠道中，M2和M3在平滑肌中均表达，且M3受体被认为在胆碱刺激胃肠蠕动中发挥重要作用。在大脑中，M3受体较低表达，而M1、M2、M4和M5受体在不同区域大量地表达。M1和M4受体在人眼中表达。M2和M3受体在人心脏中表达并调节心率和心脏功能。毒蕈碱抗胆碱能药物已被用于治疗各种不同的疾病或紊乱，例如腹泻、过敏、哮喘、伴心动过缓的心房颤动、晕动病、焦虑症、多汗症、低心率、膀胱过度活动症、呼吸问题例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及神经系统问题，例如帕金森病和阿尔茨海默病。
[0003]已报道各种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，例如天然的阿托品和东莨菪碱以及多种合成药剂，例如后马托品和优卡托品等。然而，仍然需要用于各种适应症的新的毒蕈碱拮抗剂。

技术实现思路

[0004]在各种实施方案中，本申请部分地基于可以提供抗胆碱能效应的新型化合物/盐，特别是，作为毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。
[0005]本申请的一些实施方案涉及到通式I所示的盐：其中变量R1、R2、R3、R4、L1、X
‑
和j在本申请中进行了定义。在一些实施方案中，本申请提供了通式I的子通式例如本申请所述的通式I
‑
1、I
‑1‑
E1、I
‑1‑
E2、I
‑1‑
E3、I
‑1‑
E4、I
‑
2、I
‑2‑
E1、I
‑2‑
E2、I
‑2‑
E3、I
‑2‑
E4、I
‑
3、I
‑3‑
E1、I
‑3‑
E2、I
‑3‑
E3、I
‑3‑
E4、I
‑
4、I
‑4‑
E1、I
‑4‑
E2、I
‑4‑
E3、I
‑4‑
E4、I
‑
5或I
‑
6所示的盐。本申请中的通式I所示的盐通常是毒蕈碱受体拮抗剂。通式I所示的盐可以由通式II对应化合物来制备：
其中变量R1、R2、R3、L1和j在本申请中进行了定义。在一些实施方案中，本申请还提供了通式II(例如，通式II
‑
1或II
‑
2)化合物的药学上可接受的盐。
[0006]本申请某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含本申请所述的一种或多种化合物/盐(例如，通式I(例如通式I
‑
1、I
‑1‑
E1、I
‑1‑
E2、I
‑1‑
E3、I
‑1‑
E4、I
‑
2、I
‑2‑
E1、I
‑2‑
E2、I
‑2‑
E3、I
‑2‑
E4、I
‑
3、I
‑3‑
E1、I
‑3‑
E2、I
‑3‑
E3、I
‑3‑
E4、I
‑
4、I
‑4‑
E1、I
‑4‑
E2、I
‑4‑
E3、I
‑4‑
E4、I
‑
5或I
‑
6)所示的化合物/盐、实施例1
‑
12中的任一种、或本申请表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本申请所述的药物组合物可以配制用于不同的给药途径，例如用于口服给药、非消化道给药、局部给药、吸入、滴眼液等。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于局部给药，例如以局部溶液、乳膏、软膏、摩丝、凝胶、爽肤水或粉末的形式。
[0007]本申请的一些实施方案涉及一种治疗或预防对需要的受试者中可能对mAChRs，例如M3受体的拮抗作用产生反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的本申请的化合物(例如，通式I(例如，通式I
‑
1、I
‑1‑
E1、I
‑1‑
E2、I
‑1‑
E3、I
‑1‑
E4、I
‑
2、I
‑2‑
E1、I
‑2‑
E2、I
‑2‑
E3、I
‑2‑
E4、I
‑
3、I
‑3‑
E1、I
‑3‑
E2、I
‑3‑
E3、I
‑3‑
E4、I
‑
4、I
‑4‑
E1、I
‑4‑
E2、I
‑4‑
E3、I
‑4‑
E4、I
‑
5或I
‑
6)所示的化合物/盐、实施例1
‑
12中的任一种、或本申请表1或表2所示的任一种盐，或其药学上可接受的盐)或有效量的本申请所述的药物组合物。
[0008]本申请的一些实施方案涉及一种抑制受试者或生物样品中mAChRs，例如M3受体活性的方法。在一些实施方案中，该方法包括将mAChRs，例如M3受体与有效量的本申请的化合物(例如，通式I(例如，通式I
‑
1、I
‑1‑
E1、I
‑1‑
E2、I
‑1‑
E3、I
‑1‑
E4、I
‑
2、I
‑2‑
E1、I
‑2‑
E2、I
‑2‑
E3、I
‑2‑
E4、I
‑
3、I
‑3‑
E1、I
‑3‑
E2、I
‑3‑
E3、I
‑3‑
E4、I
‑
4、I
‑4‑
E1、I
‑4‑
E2、I
‑4‑
E3、I
‑4‑
E4、I
‑
5或I
‑
6)所示的化合物/盐、实施例1
‑
12中的任一种、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有通式I所示的盐：其中：X
‑
为反离子；R1为氢或任选取代的C3‑8碳环基；L1为空、C1‑4亚烷基、或C1‑4亚杂烷基；R2为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8碳环基、4
‑
8元杂环基、苯基、或5
‑
10元杂芳基，它们中的每一个被任选地取代；R3和R4各自独立地为氢或C1‑6烷基；以及j为0、1或2。2.根据权利要求1所述的盐，其具有通式I
‑
1所示的通式：3.根据权利要求1所述的盐，其具有通式I
‑
2所示的通式：4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的盐，其中，L1为空。5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的盐，其中，L1为C1‑4亚烷基。6.根据权利要求1
‑
3任一项所述的盐，其中，L1为CH2。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的盐，其中，R1为氢。8.根据权利要求1
‑
6任一项所述的盐，其中，R1为环戊基。9.根据权利要求1
‑
8任何一项的盐，其中，R2为C1‑6烷基、其被一个或多个独立地选自F、
OH、R
A
，OR
A
和苯基的取代基取代，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素(例如，F或Cl)、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代，其中，R
A
每次出现时独立地为C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其被一个或多个独立地选自F、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。10.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为C3‑6烷基，例如，支链C3‑6烷基。11.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为C3‑6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其任选地被一个或多个独立选自F、OH、R
A
和OR
A
的取代基取代，其中R
A
在每次出现时独立地为C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立选自F、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。12.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为C4‑7环烯基，例如环戊烯基，其任选地被一个或多个独立地选自F、OH、R
A
和OR
A
的取代基取代，其中R
A
在每次出现时独立地为C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自F、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。13.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为苯基，其任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。14.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为具有独立地选自N、O和S的1
‑
4个环杂原子的、任选取代的5
‑
或6
‑
元杂芳基。15.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为具有独立地选自N、O和S的1
‑
3个环杂原子的5元杂芳基，例如恶唑基，噻唑基等，其任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。16.根据权利要求1
‑
8任一项所述的盐，其中，R2为具有独立地选自N、O和S的1
‑
2个环杂原子的6元杂芳基，例如，吡啶基或嘧啶基等，其任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、OH、C1‑4烷基、氟取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和氟取代的C1‑4烷氧基的取代基取代。17.根据权利要求1
‑
16任一项所述的盐，其中，R3为甲基。18.根据权利要求1
‑
17任一项所述的盐，其中，R4为甲基。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的盐，其中，j为1.20.根据权利要求1
‑
19任一项所述的盐，其中，X
‑
为药学上可接受的反离子。21.一种选自以下结构的盐：其中，X
‑
为药学上可接受的反离子。22.一种选自那些在表1或表2中的盐，其中，X
‑
是药学上可接受的反离子。
23.一种药物组合物，包含权利要求20
‑
22任一项所述的盐以及任选的药学上可接受的载体，例如局部可接受的载体。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其被配制为用于局部给药。25.根据权利要求23所述的药物组合物，其形式为局部溶液、乳膏、软...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊豫生，关洪平，
申请(专利权)人：宁康瑞珠生物制药珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：