一类酰肼类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及式I所示结构的化合物，其显示出对正痘病毒具有优异的抗病毒活性，相比于已上市药物Tecovirimat，具有多重优势，具有重要的开发意义和应用前景。本发明专利技术进一步还提供式I所示化合物的制备方法及其在治疗正痘病毒属相关病毒，如天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒麻、马痘病毒等相关病毒引起的相关疾病中的应用。病中的应用。病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一类酰肼类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类酰肼类化合物、其制备方法，及其在治疗痘病毒感染中的应用。

技术介绍

[0002]痘病毒属于痘病毒科，是一种感染后在细胞中大量繁殖的双链DNA病毒家族，在电子显微镜下，呈砖状或椭圆形结构，痘病毒也被称为古代病毒，因为它们曾在昆虫、爬行动物、鸟类和哺乳动物等生物体中发现。痘病毒包括两个亚科：脊椎痘病毒亚科和昆虫痘病毒亚科。其中，脊椎痘病毒亚科包括正痘病毒属(Orthopoxvirus)，其病毒粒子很大，呈砖状(亚塔痘病毒和软体痘病毒的病毒粒子也是如此)。长度从220
‑
450nM，主要包括猴痘、天花、牛痘、马痘和骆驼痘等12种病毒(Fenner F,Henderson DA,Arita I,et al.,Smallpox and its Eradication)，它们都可以感染人。
[0003]天花病毒具有高度的传染性并且在人类中引起严重的疾病，导致高死亡率(JAMA,1999,281,2127
‑
2137)。
[0004]猴痘是一种由猴痘病毒(Monkeypox virus，MPXV)感染所致的人兽共患病毒性疾病，临床上主要表现为发热、皮疹、淋巴结肿大。
[0005]目前，小分子药物Tecovirimat被美国CDC授予扩展性用药(EA
‑
IND)，可以在猴痘爆发时使用。然而，Tecovirimat在使用过程中存在神经毒性的副作用，同时存在成药性不佳的问题。
[0006]显然，需要新的疗法用于治疗和/或预防用于由正痘病毒感染引起的疾病。

技术实现思路

[0007]专利技术要解决的问题：
[0008]针对现有技术中，用于正痘病毒的药物Tecovirimat在使用过程中存在神经毒性的副作用，同时存在成药性不佳的问题，本专利技术旨在发现用于治疗和/或预防由正痘病毒感染引起的疾病(如天花、猴痘、牛痘病毒)的新型小分子药物，其能减少入脑以提高用药安全性以及成药性更优。
[0009]用于解决问题的方案：
[0010]为了解决上述问题，本申请专利技术人进行了深入研究并发现特定的酰肼类化合物能达到期望的目的，结果完成本专利技术。
[0011]本专利技术涉及以下酰肼类化合物。
[0012]本专利技术保护以下具体实施方案：
[0013]一种式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、其药学上可接受的盐：
[0014][0015]其中，
[0016]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘或卤素；
[0017]R
a
选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元芳基并4至7元碳环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元碳环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；
[0018]每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；
[0019]‑‑‑‑‑‑
为单键或不存在。
[0020]在一些具体实施方案中，R
a
选自5元芳基并4至7元杂环基、5元芳基并4至7元碳环基、5元杂芳基并4至7元杂环基、5元杂芳基并4至7元碳环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代。
[0021]在一些具体实施方案中，R
a
选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
2个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代。
[0022]在一些具体实施方案中，R
a
选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个Rn取代。
[0023]在一些具体实施方案中，R
a
选自5元芳基并6元杂环基、5元芳基并6元碳环基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代。
[0024]在一些具体实施方案中，R
a
具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并苯基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并苯基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并苯基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、三唑并吡嗪基、三唑并苯基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个R
n
取代。
[0025]在一些具体实施方案中，R
a
具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、
噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个R
n
取代。
[0026]在一些具体实施方案中，R
a
具有选自下述任意结构：
[0027][0028]其中p＝0,1,2或3。
[0029]在一些具体实施方案中，每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基。
[0030]在一些具体实施方案中，每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基。
[0031]在一些具体实施方案中，每个R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素、C5‑6烷基或卤代C5‑6烷基。
[0032]在一些具体实施方案中，每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基、卤代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘或卤素；R
a
选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元芳基并4至7元碳环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元碳环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；
‑‑‑‑‑‑
为单键或不存在。2.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：R
a
选自5元芳基并4至7元杂环基、5元芳基并4至7元碳环基、5元杂芳基并4至7元杂环基、5元杂芳基并4至7元碳环基，所述5元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代；优选地，R
a
选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
2个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代；或者优选地，R
a
选自5元芳基并5至6元杂环基、5元芳基并5至6元碳环基、5元杂芳基并5至6元杂环基、5元杂芳基并5至6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代；优选地，R
a
选自5元芳基并6元杂环基、5元芳基并6元碳环基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并6元碳环基，所述5元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个R
n
取代；优选的，R
a
具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并苯基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并苯基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并苯基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、三唑并吡嗪基、三唑并苯基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、三唑并吡
啶基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个R
n
取代；优选的，R
a
具有选自下述任意结构：噻吩并吡啶基、噻吩并苯基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并苯基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基；其各自独立地、任选地被1个、2个或3个R
n
取代；优选的，R
a
具有选自下述任意结构：具有选自下述任意结构：其中p＝0,1,2或3；每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基；或者优选的，每个R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素、C5‑6烷基或卤代C5‑6烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自氘、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基、卤代丙基、异丙基、卤代异丙基、C4烷基、卤代C4烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、乙基、氟或氯取代的乙基、丙基、氟或氯取代的丙基、异丙基、氟或氯取代的异丙基、C4烷基或氟、氯取代的C4烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CH2F；优选的，每个R
n
各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、
‑
CF3；优选的，R
a
具有选自下述任意结构：
3.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐：R
a
选自6元芳基并4至7元杂环基、6元芳基并4至7元碳环基、6元杂芳基并4至7元杂环基、6元杂芳基并4至7元碳环基，所述6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选地，R
a
选自6元芳基并5至6元杂环基、6元芳基并4至6元碳环基、6元杂芳基并5至6元杂环基、6元杂芳基并4至6元碳环基，所述6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、碳环基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选地，R
a
选自其中Y、Z各自独立地选自N或C；V为N、NR9或CR9；X为N、NR
10
或CR
10
；W为N、NR
13
或CR
13
；环A选自4
‑
7元碳
环基或杂环基，所述的4
‑
7杂环基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，环A中的1或多个H原子任选地被1
‑
3个R
n
取代；其中，
‑‑‑‑‑‑
为单键或不存在；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素或C1‑6烷基；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或C5‑6烷基；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氢、氘、F、Cl或甲基；优选地，环A选自5元或6元杂环烷基、5元或6元杂环烯基、5元或6元杂芳基、C4‑6环烷基或苯基；环A中的1或多个H原子任选地被1
‑
3个R
n
取代；优选的，环A选自优选的，环A选自其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上；其中环A中的1或多个H原子任选地被1
‑
3个R
n
取代；优选的，每个R
n
各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、C1‑4烷基、C5‑6烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5‑6烷基；优选的，每个R
n
各自独立地选自氘、甲基、F、Cl；优选的，环A选自优选的，环A选自优选的，环A选自其通过任意可连接位置稠合到X、Y、Z所在的6元环上；优选的，R
a
选自下述任意结构：
优选的，R
a
选自下述任意结构：
其中r＝0,1,2或3；优选的，R
a
选自下述任意结构：
优选的，R9、R
10
、R
13
各自独立地选自氢、氘、卤素或C1‑6烷基；优选的，R9、R
10
、R
13
各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C5‑6烷基；优选的，R9、R
10
、R
13
各自独立地选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基；优选的，R9、R
10
、R
13
其中一个选自氢、氘、F、Cl、Br或甲基，另两个各自独立地选自氢或氘；优选的，R
a
选自下述任意结构：
4.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物、药学上可接受的盐，其特征在于：R
a
选自5或6元芳基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，R
a
选自苯基并4至7元杂环基、5或6元杂芳基并4至7元杂环基，所述5或6元杂芳基、4至7元杂环基各自独立地含有1
‑
4个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个或多个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，R
a
选自苯基并5至6元杂环基、5或6元杂芳基并5至6元杂环基，所述5或6元杂芳基、5至6元杂环基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，R
a
选自苯基并5元杂环烷基、苯基并5元杂芳基、苯基并6元杂芳基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，R
a
选自苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基；所述苯基并噁二唑基、苯基并二氧杂环戊烷基、苯基并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶基并咪唑基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氢、氘、卤素或C1‑6烷基；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选的，每个R9、R
10
、R
13
、R
n
各自独立地选自氘、F、Cl、Br或甲基；或者优选的，R
a
选自：
优选的，R
a
选自：或者优选的，R
a
选自苯基并5元杂环烷基、5元杂芳基并6元杂芳基，所述5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环烷基各自独立地含有1
‑
2个选自N、O或S的杂原子；所述苯基、杂芳基、杂环烷基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，R
a
选自苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基；所述苯基并二氧杂环戊烷基、噻吩并吡啶基各自独立地、任选地被1个、2个或3个选自R9、R
10
、R
13
或R
n
的取代基取代；优选的，每个R9、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，孙晓阳，曾宏，巩晓明，王英，李森林，潘德思，鲁先平，
申请(专利权)人：成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：