作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。本发明专利技术还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。本发明专利技术化合物对SARS

【技术实现步骤摘要】
作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及作为抗病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]3‑
胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CL protease)，又称主蛋白酶(main protease,Mpro)，是冠状病毒复制过程中主要的蛋白酶。其功能是水解病毒RNA编码的多聚蛋白，使多聚蛋白产生多个功能蛋白，参与病毒RNA的复制。蛋白质数据库(PDB)数据显示，3CLpro存在于12种病毒中，包括6种人类冠状病毒：SARS
‑
CoV、HCoV
‑
HKU1、HCoV
‑
229E、HCoV
‑
NL63、MERS
‑
CoV、SARS
‑
CoV
‑
2，以及6种非人类冠状病毒：IBV、TGEV、BtCoV
‑
HKU4、FIPV、PEDV、MHV(Med Res Rev.2021Jul；41(4):1965
‑
1998)。
[0003]在SARS
‑
CoV
‑
2病毒复制过程中，其复制酶是由两个大的开放阅读框ORF1a和ORF1b编码的两个多聚蛋白:pp1a和pp1ab。多聚蛋白pp1a和pp1ab随后被病毒蛋白水解酶3CLpro和PLpro切割成16种非结构蛋白(NSP)。其中，3CLpro由NSP5编码，能特异性识别NSP4/>‑
NSP16的11个切割位点，切割产生NSP4
‑
NSP16等非结构蛋白，这些非结构蛋白随后形成复制/转录复合物，参与SARS
‑
CoV
‑
2病毒在宿主体内的复制过程(Nat Rev Microbiol.2021Mar；19(3):155
‑
170)。因此，阻断3CLpro所主导的NSP4
‑
NSP16等非结构蛋白的切割是阻止SARS
‑
CoV
‑
2病毒复制的有效措施，且人体中尚未发现与3CLpro具有相似切割位点的蛋白酶，所以3CLpro抑制剂更不易造成脱靶，是较为安全的靶标(Science.2020Apr 24；368(6489):409
‑
412)。
[0004]预防SARS
‑
CoV
‑
2感染主要措施为接种COVID
‑
19疫苗，包括mRNA、腺病毒载体、重组亚单位、灭活疫苗等(JAMA.2021Apr 6；325(13):1318
‑
1320)。由于疫苗的接种率和有效率存在不足，亟需治疗药物的研发。目前全球已上市新冠特异性药物9个，包括3个小分子药物和6个中和抗体药物；除Paxlovid(3CLpro抑制剂)、Molnupiravir(RdRp抑制剂)、VV116(RdRp抑制剂)是口服给药外，其他均为注射给药。
[0005]尽管目前已公开了一些针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的专利申请，而现有针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的临床效果不够理想(需要联合CYP3A4抑制剂进行给药)，新的化合物仍需进一步开发。经过不断努力，本申请专利技术人设计了具有通式(I)和通式(II)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制效果和作用，具有巨大的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：
[0007][0008]其中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
4个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
[0009]R4选自卤素、氰基、C1‑5烷基、
‑
C(O)R5；
[0010]R5选自C1‑5烷基、C3‑8环烷基；
[0011]n选自0、1、2、3、4；
[0012]R3选自C1‑5烷基、C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
4个R6所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R6选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；
[0013]B选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选被1
‑
5个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基；其中所述C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基任选被1
‑
3个卤素取代；
[0014]A选自C3‑8碳环、3
‑
8元杂环；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
5个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；
[0015]W选自氰基、
‑
C(O)R9；R9选自噻唑、苯并噻唑。
[0016]在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
2个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子。
[0017]在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被1个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1个选自N和O的杂原子。
[0018]在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，所述3
‑
8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3
‑
8元杂环烷基含有1个选自N和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：其中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
4个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R4选自卤素、氰基、C1‑5烷基、
‑
C(O)R5；R5选自C1‑5烷基、C3‑8环烷基；n选自0、1、2、3、4；R3选自C1‑5烷基、C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
4个R6所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R6选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；B选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选被1
‑
5个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基；其中所述C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基任选被1
‑
3个卤素取代；A选自C3‑8碳环、3
‑
8元杂环；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
5个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；W选自氰基、
‑
C(O)R9；R9选自噻唑、苯并噻唑。2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
2个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；优选的，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被1个R4所取代；所述3
‑
8元杂环含有1个选自N和O的杂原子；进一步的，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，所述3
‑
8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3
‑
8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；再进一步的，R1、R2独立地选自氢、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，所述3
‑
8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3
‑
8元杂环烷基含有1个选自
N和O的杂原子；更进一步的，R1、R2独立地选自氢、C1‑5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3‑6环烷基或5
‑
6元杂环烷基，所述5
‑
6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5
‑
6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；最优选的，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或5
‑
6元杂环烷基，所述5
‑
6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5
‑
6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；R4选自C1‑5烷基、
‑
C(O)R5；优选的，R4选自甲基、
‑
C(O)R5；R5选自C1‑5烷基；优选的，R5选自甲基；最优选的，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：R3选自C1‑5烷基、C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑8碳环，所述C3‑8碳环任选被0
‑
4个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；优选的，R3选自C1‑5烷基、C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑8碳环，所述C3‑8碳环任选被0
‑
2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；进一步的，R3选自C1‑5烷基、C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑6环烷基，所述C3‑6环烷基任选被0
‑
2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；再进一步的，R3选自C1‑5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3‑6环烷基，所述C3‑6环烷基任选被0
‑
2个R6所取代；R6选自C1‑5烷基；更进一步的，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成环丙基、环戊基，所述环丙基任选被0
‑
2个R6所取代；R6选自甲基；最优选的，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成与所连接的碳组合成4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：n选自0、1、2、3；优选的，n选自1、2、3；最优选的，n选自1、2。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的
盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：B选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；所述5
‑
10元杂芳基含有1至2个选自N的杂原子；所述C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选被1
‑
3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基；其中所述C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基任选被1
‑
3个卤素取代；优选的，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1
‑
3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基；其中所述C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷氧基任选被1
‑
3个卤素取代；进一步的，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1
‑
3个R7所取代；R7选自氢、卤素、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；其中所述C1‑5烷基、C1‑5烷氧基任选被1
‑
3个卤素取代；再进一步的，B选自苯基、苯基、所述苯基被1
‑
3个R7所取代；R7选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、
‑
CF3、
‑
OCF3；优选的，B选自优选的，B选自6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：A选自C3‑8碳环、3
‑
8元杂环；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
3个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1‑5烷基、C1‑5烷氧基；优选的，A选自C3‑8碳环、3
‑
8元杂环；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；进一步的，A选自C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基；所述3
‑
8元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；再进一步的，A选自C3‑6环烷基、3
‑
8元杂环烷基；所述3
‑
8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子；更进一步的，A选自环丙基、环丁基、3
‑
8元杂环烷基；所述3
‑
8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子；最优选的，A选自最优选的，A选自7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
W选自氰基、
‑
C(O)R9；R9选自优选的，W选自氰基。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：其中，q选自0、1、2、3。9.根据权利要求8所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受
的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
11.一种式(II)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：其中，R
21
、R
22
独立地选自氢、氘、氰基、C1‑5烷基，或者R
21
、R
22
与所连接的碳组合成C3‑8碳环或3
‑
8元杂环，所述C3‑8碳环或3
‑
8元杂环任选被0
‑
4个R
34
所取代；所述3
‑
8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；R
34
选自C1‑5烷基、
‑
C(O)R
35
；优选的，R
34
选自甲基、
‑
C(O)R
35
；R
35
...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏尚华，刘刚，曾宏，王英，巩晓明，张自阔，潘德思，鲁先平，
申请(专利权)人：成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：