二肽及三肽类免疫蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了式I所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备治疗与免疫蛋白酶体相关疾病药物中的临床应用。体相关疾病药物中的临床应用。体相关疾病药物中的临床应用。

【技术实现步骤摘要】
二肽及三肽类免疫蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及通式(I)的三肽及二肽类化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]泛素
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蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在蛋白质量控制、抗原提呈、信号转导、细胞周期的控制、细胞分化和凋亡等生理过程中发挥着重要作用。作为泛素
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蛋白酶体通路的催化中心，蛋白酶体是治疗肿瘤、炎症和自身免疫性疾病等的潜在靶点。目前已有三个蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米先后作为抗肿瘤药物经美国FDA批准上市；此外，蛋白酶体抑制剂作为自身免疫性疾病治疗药物亦正在临床研究中。
[0003]20S核心颗粒是蛋白酶体进行蛋白降解的催化中心。真核细胞的20S核心颗粒为四层环状结构，两个外层由七个α亚基组成，两个内层则由7个β亚基构成，其中只有β1、β2和β5具有催化活性。组成型蛋白酶体(con本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(I)表示的三肽及二肽类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的五元、六元或七元脂肪环，所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲砜基、C1‑
C3烷氧酰基、苯基、4
‑
甲基噻唑基、吗啉基；R2选自氢或CH2R6，其中R6选自氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吲哚基，所述的取代基选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、硝基；R3选自选自R4选自氢或NHR7，其中R7选自C1‑
C3烷酰基、C1‑
C6烷氧酰基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的异恶唑甲酰基、吲哚草酰基、苯烷酰基、2
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(4
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吗啉基)乙酰基，所述的取代基选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基；优选的R7选自选自R5选自CH2R8或其中R8选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、氰基，X选自氢、C1‑
C3烷基，Y选自C1‑
C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代呋喃基、取代或未取代噻唑基，所述的取代基为选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基，所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲砜基、C1‑
C3烷氧酰基、苯基、4
‑
甲基噻唑基、吗啉基；R5选自CH2R8或其中R8选自氢、卤素、C1‑
C3烷基、氰基，X选自氢、C1‑
C3烷基，Y选自C1‑
C3烷基、取代或未取代的苯基、呋喃基、噻唑基，所述的取代基为选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基；R6选自氢、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代吲哚基，所述的取代基选自卤素、C1‑
C3烷氧基、硝基；R7选自C1‑
C3烷酰基、C1‑
C6烷氧酰基、取代或未取代的苯磺酰基、取代或未取代的异恶唑甲酰基、吲哚草酰基、苯烷酰基、2
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(4
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吗啉基)乙酰基，所述的取代基选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基；优选的R7选自选自3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的吲哚基，所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲砜基、C1‑
C3烷氧酰基、苯基、4
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甲基噻唑基、吗啉基；R5选自CH2R8或其中R8选自氢、卤素、甲基、氰基，X选自氢、甲基，Y选自甲基、环丙基、取代或未取代的苯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，南光磊，杨亚军，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：