一种EZH2抑制剂的合成方法及应用技术

本发明专利技术属于药物化学合成技术领域，公开了一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。所述EZH2抑制剂的合成方法使用2

【技术实现步骤摘要】
一种EZH2抑制剂的合成方法及应用


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，尤其涉及一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。

技术介绍

[0002]Tazemetostat化学名为N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]‑5‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑4‑
甲基
‑
4'
‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑3‑
甲酰胺，2020年1月23日美国FDA通过快速通道批准上市，是首个EZH2抑制剂，应用于上皮样肉瘤及复发性/难治性滤泡淋巴瘤的治疗，商品名为Tazverik。
[0003]目前关于Tazemetostat的合成路线主要有两种：
[0004]方案一是以2
‑
甲基
‑3‑
硝基苯甲酸为起始原料，经过溴代、亲核取代、还原、两次还原胺化、水解、酸胺缩合生成中间体N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
>2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酰胺，在经过Suzuki偶联反应得到最终产物Tazemetostat。该方案的主要问题是路线过长，成本较高，使用有毒性溶剂，最终产物中残留重金属钯。
[0005]方案一的合成路线如下：
[0006][0007]方案二是以2
‑
甲基
‑3‑
硝基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯为起始原料，经过还原、两次还原胺化、水解、酸胺缩合生成中间体N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酰胺，在经过Suzuki偶联反应得到最终产物Tazemetostat。该方案与方案一相比，在方案一的基础上进行优化，缩短了反应路径，但是仍有成本高，使用有毒性溶剂，最终产物中残留重金属钯的问题。
[0008]方案二的合成路线如下：
[0009][0010]通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有技术Tazemetostat合成路线中使用有毒性溶剂，产物中残留重金属钯难除去，使得现有技术合成路线绿色安全、污染效果差，而且现有技术成本高，在规模化生产中受限。

技术实现思路

[0011]为克服相关技术中存在的问题，本专利技术公开实施例提供了一种EZH2抑制剂的合成方法及应用。具体涉及一种Tazemetostat的合成方法。
[0012]所述技术方案如下：一种EZH2抑制剂的合成方法具体包括以下步骤：
[0013]S1，将2
‑
甲基
‑3‑
硝基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的硝基还原为氨基，得到2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯；
[0014]S2，将步骤S1得到的2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯与四氢
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮反应，得到2
‑
甲基
‑3‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸甲酯；
[0015]S3，将步骤S2得到的2
‑
甲基
‑3‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸甲酯与无水乙醛反应，得到2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸甲酯；
[0016]S4，将步骤S3得到的2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸甲酯水解，得到2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸；
[0017]S5，将步骤S4得到的2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酸与4,6
‑
二甲基
‑3‑
氨基甲基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑2‑
酮反应，得到N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酰胺；
[0018]S6，将步骤S5得到的N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]‑5‑
溴苯甲酰胺与4
‑
(4
‑
吗啉基)苯硼酸频那醇酯反应，
得到EZH2抑制剂。
[0019]在一个实施例中，所述步骤S1反应路线如下：
[0020][0021]所述步骤S2的反应路线如下：
[0022][0023]所述步骤S3的反应路线如下：
[0024][0025]所述步骤S4的反应路线如下：
[0026][0027]所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：S1，将2
‑
甲基
‑3‑
硝基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的硝基还原为氨基，得到2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯；S2，将得到的2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯与四氢
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮反应，得到2
‑
甲基
‑3‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸甲酯；S3，将得到的2
‑
甲基
‑3‑
[(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸甲酯与无水乙醛反应，得到2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸甲酯；S4，将得到的2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸甲酯水解，得到2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸；S5，将得到的2
‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酸与4,6
‑
二甲基
‑3‑
氨基甲基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑2‑
酮反应，得到N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]
‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酰胺；S6，将得到的N
‑
[(1,2
‑
二氢
‑
4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡啶)甲基]
‑2‑
甲基
‑3‑
[乙基(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基]
‑5‑
溴苯甲酰胺与4
‑
(4
‑
吗啉基)苯硼酸频那醇酯反应，得到EZH2抑制剂。2.根据权利要求1所述的EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，所述步骤S1反应路线如下：所述步骤S2的反应路线如下：所述步骤S3的反应路线如下：
3.根据权利要求1所述的EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，所述步骤S4的反应路线如下：所述步骤S5的反应路线如下：所述步骤S6的反应路线如下：4.根据权利要求1所述的EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，溶剂为甲醇，2
‑
甲基
‑3‑
硝基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的质量与甲醇溶剂的体积比为1g:4
‑
5mL；催化剂为雷尼镍，与2
‑
甲基
‑3‑
硝基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的摩尔量比为1:2
‑
2.5；还原剂为氢气，抽真空后将体系充满氢气；体系反应时间为6
‑
8h。
5.根据权利要求1所述的EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂为二氯甲烷，2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的质量与二氯甲烷溶剂的体积比为1g:10
‑
12mL；酸为乙酸，与2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的摩尔量比为15
‑
17:1；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，与2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯的摩尔量比为4
‑
5:1；2
‑
甲基
‑3‑
氨基
‑5‑
溴苯甲酸甲酯与四氢
‑
4H
‑
吡喃
‑4‑
酮的摩尔量比为1:5
‑
6；体系反应时间为12
‑
14h。6.根据权利要求1所述的EZH2抑制剂的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，溶剂为二氯甲烷，2
‑
甲基
‑3‑
[(四氢
‑
2H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚男，陆思橦，杨睿，王新宇，彭进松，陈春霞，
申请(专利权)人：王亚男，
类型：发明
国别省市：