一种注射用交联葡聚糖凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种注射用交联葡聚糖凝胶及其它的制备方法，本方法采用多元环氧类化合物作为交联剂，避免了现有技术中硼、重金属等有毒元素的应用，保障了交联葡聚糖凝胶的生物安全性；多元环氧类化合物中环氧与羟基发生加成反应之后形成的醚键结构为单键且不容易断裂，为葡聚糖醇凝胶的柔韧性与稳定性提供了有力保障。本方法制备的注射用交联透明葡聚糖的颗粒粒径分布均匀，具有较高的水溶胀比，粘弹性较好，填充占位效果优良，本发明专利技术提供的注射用交联葡聚糖凝胶可作为生物材料用于医美领域中。中。中。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用交联葡聚糖凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术属于本专利技术涉及医疗美容
，具体涉及一种注射交联葡聚糖凝胶的制备方法。

技术介绍

[0002]葡萄糖又称右旋糖酐，为结构单元通过糖苷键相连而形成的多糖类高分子(其中90
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95％的D
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葡萄糖通过a
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1,6
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糖苷键相连，其余5
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10％通过a
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1,3
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糖苷键相连)，其是蔗糖经肠膜状明串珠菌
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1226发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物，葡聚糖按照组成它的单糖
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葡萄糖的单元数目，分为葡聚糖70K，葡聚糖40K，葡聚糖20K等系列聚合物。葡聚糖分子式为[C6H
10
O5]n
，它难溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，本身虽然抗蛋白质吸附和细胞黏附，但其结构中含有丰富的羟基官能团，使得它易于化学修饰，已经被广泛用于二维或者多孔软组织支架，药物释放，血浆代用品。葡聚糖(Glucan)因具有良好的生物安全性和药物负载能力而常常被作为填充介质，它还能够增强巨噬细胞，淋巴细胞等免疫细胞的活性，提高伤口愈合速度，同时起到延缓皮肤老化的功效。用葡聚糖填充修饰透明质酸，可以保持其效力的同时，大大降低分解速度。其具有体内相容性好、较稳定、易于储存、易得、价廉、抗原性小和易于代谢等优点。
[0003]交联葡聚糖在注射进入人体后，会被人体识别有异物入侵，巨噬细胞随即大量聚集吞噬葡聚糖，葡聚糖颗粒太大，巨噬细胞吞噬不掉，巨噬细胞对葡聚糖进行包围包裹，葡聚糖粒子表面带有正电荷，促使巨噬细胞分泌转化生长因子和白细胞介素，人体受到特定刺激后产生胶原蛋白组织，最终葡聚糖得到胶原蛋白包裹，在人体中逐渐形成胶原胶囊，葡聚糖自身会在1～2年内分解，而因有胶原胶囊的形成，胶原胶囊就起到了填充占位的效果，所以虽然原料物质分解了，但是胶原胶囊仍然使得效果能维持更长时间。尽管交联葡聚糖作为注射填充物具有以上优势，但常规工艺所制备的交联葡聚糖其交联度较低，而且呈微粒状，在皮下的填充性不够理想。
[0004]中国专利CN114146221A中，公布了一种注射右旋糖苷水凝胶微球填充剂的制备方法，首先制备改性的右旋糖苷原料，使用大量有机溶剂DMSO，毒性较大，工艺中需要用去离子水透析5
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10天，每隔4
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6h需要更换一次，操作周期较长，较为繁琐。然后，采用反相悬浮聚合法制备右旋糖苷水凝胶微球，使用反应助剂为有机胺类化合物，后处理操作难度大，稳定性较差，不易放大生产，工艺中需要用去离子水透析5
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10天，操作周期较长。
[0005]中国专利CN105111512B中，提到了一种化学交联型葡聚糖水凝胶的制备方法，首先对葡聚糖的进行醛基化修饰，使用高碘酸钠修饰葡聚糖，高碘酸钠为强氧化剂，使用过程中需要注意安全防护，工艺中需要用去离子水透析2
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3天,生产周期长。然后，进行交联反应，使用多氨基交联剂，乙二胺有类似氨的气味，聚乙烯亚胺是一种水溶性高分子聚合物，产品中残留较大。
[0006]中国专利CN105348548B中，公布了一种基于葡聚糖的水凝胶微球的制备方法。采用与专利CN105111512B类似的方法，首先对葡聚糖的进行醛基化修饰，然后，采用反相悬浮
聚合法制备葡聚糖水凝胶微球，操作繁琐，最后，采用硼氢化钠还原得到葡聚糖水凝胶微球，反应过程中将多余的硼氢化钠淬灭，操作繁琐，反应步骤较多。
[0007]中国专利CN106039382B中，公布了一种葡聚糖基透明水凝胶敷料的制备方法，将葡聚糖季铵盐衍生物与丁二酸酐反应，再将所得产物与氨基化的小分子反应，采用光引发制备葡聚糖基透明水凝胶，通过粘合剂将所述的葡聚糖基透明水凝胶与载体复合，制成葡聚糖基透明水凝胶敷料，反应需要多步操作，工艺难度较大。
[0008]中国专利CN105153440B中，公布了一种葡聚糖微球凝胶的制备方法，采用反相悬浮聚合法制备葡聚糖水凝胶微球，需要制备分散相何连续想，工艺操作要求高，难度大，操作时间长，不易放大，交联反应中使用交联剂N,N'
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亚甲基双丙烯酰胺，后处理中产品残留较大，毒性较大。
[0009]目前制备交联葡聚糖凝胶的方法主要为反相悬浮聚合法，本专利技术提供的制备方法，使用绿色环保低成本的水作为反应溶剂，不需要对葡聚糖溶液进行氧化处理，不使用有机溶剂，采用一步交联反应，反应步骤较短，反应条件温和，多余的交联剂在碱性溶液中容易降解，后处理操作简单，解决了交联剂残留问题，同时制备的葡聚糖凝胶颗粒粒径分布均匀，粘弹性较好，保障了葡聚糖醇凝胶的柔韧性与稳定性。
[0010]交联葡聚糖是交联葡聚糖上糖环活性基团与交联剂在一定条件下反应，交联形成的凝胶大分子，也称为交联葡聚糖凝胶。交联反应是大分子包含空间多位点的复杂反应。交联透明葡聚糖的理化性质与交联度的大小密切相关。现有技术制备出的交联葡聚糖颗粒粒径分布不均匀，具有较低的水溶胀比，且在水相中初步交联反应时交联剂未能均匀的分散于葡聚糖分子间，存在整体交联程度不均一的问题。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种注射用交联葡聚糖凝胶及其它的制备方法。
[0012]本专利技术的技术方案如下：一种注射用交联葡聚糖凝胶，由以下方法制备：
[0013]1)称取葡聚糖，加入纯化水，加入碱，搅拌溶解后，加入交联剂，搅拌静置后，进行交联反应；
[0014]2)用酸调节反应溶液至微酸性，常温溶胀，过筛网，用纯化水反复洗涤三次，再进行研磨粉粹，形成凝胶颗粒；
[0015]3)加入渗透压调节剂、pH调节剂、纯化水至凝胶颗粒中，高速搅拌，将交联葡聚糖凝胶样品装入预灌封注射器中，湿热灭菌。
[0016]优选地，所述步骤1)中的葡聚糖的分子结构由90
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95％的D
‑
葡萄糖通过α
‑
1,6
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糖苷键相连，剩余5
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10％的D
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葡萄糖通过α
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1,3
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糖苷键相连，葡聚糖分子量的范围为100至2000KDa；更优选地，所选的葡聚糖选自右旋糖苷20、右旋糖苷40或右旋糖苷70；进一步优选为右旋糖苷70。
[0017]优选地，所述步骤1)中的催化剂选自碱性化合物，更优选地，所述催化剂选自碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐；进一步优选地，所述催化剂选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
[0018]优选地，所述步骤1)中的交联剂选自1,4
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丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4
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二环氧
丁烷、1,2,7,8
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二环氧辛烷、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚或季戊四醇四缩水甘油醚中至少一种；更优选地，交联剂为1,4
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用交联葡聚糖凝胶，由以下方法制备：1)称取葡聚糖，加入纯化水，加入碱，搅拌溶解后，加入交联剂，搅拌静置后，进行交联反应；2)用酸调节反应溶液至微酸性，常温溶胀，过筛网，用纯化水反复洗涤三次，再进行研磨粉粹，形成凝胶颗粒；3)加入渗透压调节剂、pH调节剂、纯化水至凝胶颗粒中，高速搅拌，将交联葡聚糖凝胶样品装入预灌封注射器中，湿热灭菌。2.根据权利要求1所述的注射用交联葡聚糖凝胶，其特征在于，所述步骤1)中的葡聚糖的分子结构由90
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95％的D
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葡萄糖通过α
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1,6
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糖苷键相连，剩余5
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10％的D
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葡萄糖通过α
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1,3
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糖苷键相连，葡聚糖分子量的范围为100至2000KDa；更优选地，所选的葡聚糖选自右旋糖苷20、右旋糖苷40或右旋糖苷70；进一步优选为右旋糖苷70；优选地，所述步骤1)中的葡聚糖在水溶液中的质量浓度为10％～60％,优选为20％～30％。3.根据权利要求1所述的注射用交联葡聚糖凝胶，其特征在于，所述步骤1)中的催化剂选自碱性化合物，更优选地，所述催化剂选自碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐；进一步优选地，所述催化剂选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种；优选地，所述步骤1)中的催化剂在水溶液中的质量浓度为0.5％～10％,优选为0.5％～1％。4.根据权利要求1所述的注射用交联葡聚糖凝胶，其特征在于，所述步骤1)中的交联剂选自1,4
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丁二醇二缩水甘油醚、1,2,3,4
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【专利技术属性】
技术研发人员：薛其俊，丰祝刚，
申请(专利权)人：南京思元医疗技术有限公司，
类型：发明
国别省市：