一种软组织再生填充剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种软组织再生填充剂及其制备方法。本发明专利技术提供的软组织再生填充剂由双网络结构的丝素蛋白/聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种软组织再生填充剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种软组织再生填充剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]随着医疗美容行业的快速发展，注射填充类材料越来越受到广泛关注。作为最常使用的注射填充类材料交联透明质酸钠凝胶虽然具有较好的即刻填充和塑形效果，但是由于透明质酸钠在组织环境中降解速度较快，同时，透明质酸钠本身又不具备刺激组织自身细胞生长和胶原蛋白产生的组织再生功能，导致患者通常每6个月左右就需要进行重复注射，大大增加了患者的治疗费用和不良感受。近年来，再生医美填充材料逐渐兴起，随着胶原蛋白填充剂、聚左旋乳酸面部填充剂、聚己内酯填充剂和乙二醇
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左旋乳酸共聚物填充剂的相继获批，医美填充材料也从传统的物理填充材料向组织再生填充材料方向发展。
[0003]丝素蛋白至1993年被美国食品和药物管理局(FDA)批准为生物材料以来，由于其出色的机械性能，良好的生物相容性，生物降解性以及结构调整的多功能性而被广泛应用于生物医药和组织工程领域。丝素蛋白可以被加工成溶液、丝膜、微球/微粒、水凝胶、支架和电纺膜等具有不同结构的材料，应用于创伤修复、药物载体、组织填充和人造器官等领域。近年来，已上市的丝素蛋白产品包括艾尔健公司开发的SERI外科支架，用于腹壁重建和整形外科。美国Sofregen公司开发了一种SilkVoice天然蚕丝蛋白注射剂，用于治疗声带介质化和声带功能不全。苏州苏豪生物材料公司开发了一种丝素蛋白的创面敷料，用于烫伤及烧伤创面的愈合修复。除了已上市的产品，亦有部分公司的产品开展了临床试验，包括用于韧带重建的丝素蛋白绷带，用于股骨沟疝的丝素蛋白组织网片，口腔手术用丝素蛋白缝合线，半月板软骨修复的丝素蛋白多孔组织再生支架等。目前，将丝素蛋白制备成用于面部整形填充产品尚属空白。根据相关研究，作为一种具有优良生物相容性的材料，丝素蛋白可以促进皮肤成纤维细胞的生长、分化和增值，同时，丝素蛋白在体内降解后所释放的多种氨基酸又可加速细胞新陈代谢，促进胶原蛋白合成，增强皮肤张力和弹性及色素分解。因此，如果将丝素蛋白制备成一种可注射的软组织填充材料用于面部整形，将具有极大的应用潜力。丝素蛋白在作为可注射软组织填充材料应用于面部整形使用时，需要将其制备成可通过注射器注射的水凝胶或微球，进而将其注入到皮肤组织，实现美容填充的功效。
[0004]目前，制备丝素蛋白水凝胶的方法主要包括化学交联法和物理交联法。化学交联法制备的丝素蛋白水凝胶所要用到的交联剂戊二醛、京尼平、辣根过氧化酶等大多具有较高的毒性，因此水凝胶植入组织后，由于交联剂残留造成的毒性问题难以解决。与化学交联相比较，物理交联的丝素蛋白水凝胶具有更好的生物安全性，更适合作为组织填充材料应用在医疗美容领域。目前，已报道的丝素蛋白物理凝胶的制备方法包括，水溶性有机溶剂诱导、表面活性剂诱导、pH值诱导、超声/震荡诱导和电场诱导等。但是，上述方法制备的丝素蛋白物理凝胶的共同的特点是，凝胶内部分子分布都较为松散，交联结构稳定性差，导致其在植入机体组织后，极易被组织微环境及各种蛋白酶快速分解，从而达不到长周期的组织填充效果。
[0005]作为另外一种软组织再生填充材料，聚己内酯(PCL)和聚乙二醇
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聚己内酯共聚物具有较长的体内降解周期，填充效果一般可以维持3年以上。同时，此类聚合物还可通过自身在组织内的异物反应及其降解过程中释放的6
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羟基己酸来激发皮肤免疫系统中巨噬细胞的M2型极化，M2型极化的巨噬细胞会高表达TGF
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β(转化生长因子)等相关细胞因子而进一步诱导成纤维细胞加速分泌胶原蛋白，最终达到对注射部位的组织填充效果,实现肌肤轮廓的重塑。特别地，作为一种具有两亲性的共聚物，聚乙二醇
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聚己内酯可以有效诱导丝素蛋白分子间形成β
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重叠的物理交联结构，并同时与丝素蛋白形成双网络凝胶。此种丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶在作为软组织填充剂使用时，除了具有丝素蛋白本身的生物活性以外，同时还兼具有聚乙二醇
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聚己内酯共聚物的降解周期长，可以刺激组织内的成纤维细胞生长及胶原蛋白的分泌的功效，改善了传统交联透明质酸钠凝胶填充剂维持时间短，无法刺激组织再生的缺陷。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供
[0007]本专利技术的技术方案如下：一种软组织再生填充剂，包括丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶微粒和辅料。
[0008]优选地，所述丝素蛋白/聚乙二醇
‑
聚己内酯双网络凝胶微粒组成成分包括再生丝素蛋白与聚乙二醇
‑
聚己内酯共聚物，其中再生丝素蛋白与聚乙二醇
‑
聚己内酯共聚物的质量比为28～40:50。
[0009]优选地，所述辅料为甘露醇。
[0010]优选地，所述丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶微粒与辅料的比例为20：1。
[0011]优选地，所述再生丝素蛋白的制备方法为：取脱胶蚕丝，溶解于LiBr溶液中；将脱胶蚕丝的LiBr溶液加入到透析袋中，用超纯水透析，除掉溶液中的LiBr；将透析后的丝素蛋白溶液冷冻干燥得到再生丝素蛋白。
[0012]优选地，所述LiBr溶液的浓度为9.3M。
[0013]优选地，所述聚乙二醇
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聚己内酯共聚物的制备方法为：
[0014]1)取ε
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己内酯和聚乙二醇加入到圆底烧瓶中，加热至110℃并搅拌至两种原料完全熔融，混合均匀；加热搅拌过程中，使用真空泵对烧瓶抽真空，除掉样品中的水分。
[0015]2)将反应烧瓶中冲入氩气，并在搅拌条件下，加入催化剂，并将反应温度升高至130℃引发ε
‑
己内酯开环聚合，得到聚乙二醇
‑
聚己内酯共聚物前驱体；
[0016]3)将聚乙二醇
‑
聚己内酯共聚物前驱体用二氯甲烷溶解，然后用乙醚沉降，重复5次后，真空干燥得到提纯的聚乙二醇
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聚己内酯共聚物。
[0017]优选地，所述ε
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己内酯和聚乙二醇的质量比例为(2.5～1):(1～2.5)。
[0018]优选地，所述催化剂为辛酸亚锡。
[0019]优选地，所述丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶的制备方法为：
[0020]i)取再生丝素蛋白，溶解于超纯水中；
[0021]ii)取聚乙二醇
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聚己内酯共聚物，溶解于二甲基亚砜中；
[0022]iii)将步骤ii)溶液搅拌加入到步骤i)溶液中，并继续在搅拌，使两种溶液混合均
匀；
[0023]iv)将混合溶液在室温孵化，得到固化后的丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶；
[0024]v)将双网络凝胶加入到超纯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种软组织再生填充剂，包括丝素蛋白/聚乙二醇
‑
聚己内酯双网络凝胶微粒和辅料。2.根据权利要求1所述的软组织再生填充剂，其特征在于，所述丝素蛋白/聚乙二醇
‑
聚己内酯双网络凝胶微粒组成成分包括再生丝素蛋白与聚乙二醇
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聚己内酯共聚物，其中再生丝素蛋白与聚乙二醇
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聚己内酯共聚物的质量比为28～40:50，优选为28:50。3.根据权利要求1所述的软组织再生填充剂，其特征在于，所述辅料为甘露醇。4.根据权利要求1所述的软组织再生填充剂，其特征在于，所述丝素蛋白/聚乙二醇
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聚己内酯双网络凝胶微粒与辅料的比例为20：1。5.权利要求2所述的再生丝素蛋白的制备方法为：取脱胶蚕丝，溶解于LiBr溶液中；将脱胶蚕丝的LiBr溶液加入到透析袋中，用超纯水透析，除掉溶液中的LiBr；将透析后的丝素蛋白溶液冷冻干燥得到再生丝素蛋白；优选地，所述LiBr溶液的浓度为9.3M。6.权利要求2所述的聚乙二醇
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聚己内酯共聚物的制备方法为：1)取ε
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己内酯和聚乙二醇加入到圆底烧瓶中，加热至110℃并搅拌至两种原料完全熔融，混合均匀；加热搅拌过程中，使用真空泵对烧瓶抽真空，除掉样品中的水分；2)将反应烧瓶中冲入氩气，并在搅拌条件下，加入催化剂，并将反应温度升高至130℃引发ε
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己内酯开环聚合，得到聚乙二醇
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聚己内酯共聚物前驱体；3)将聚乙二醇
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聚己内酯共聚物前驱体用二氯甲烷溶解，然后用乙醚沉降，重复5次后，真...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈靖之，潘云，丰祝刚，
申请(专利权)人：南京思元医疗技术有限公司，
类型：发明
国别省市：