抑制IL-6与IL-6R结合的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药工程领域，公开了一种抑制IL

【技术实现步骤摘要】
抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药工程领域，具体涉及一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽及其应用。

技术介绍

[0002]白细胞介素
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6(Interleukin
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6)，简称白介素
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6(IL
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6)，是一种具有促炎和抗炎双重特性的多功能细胞因子。IL
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6由多种细胞产生，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞及内皮细胞等，并且在垂体前叶中发现滤泡
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星状细胞也可产生IL
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6。IL
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6在健康人体内的含量极低，仅在皮克范围，但是几乎在所有的病理状态下，IL
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6表达会瞬时上调。
[0003]白介素
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6受体(IL
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6R)是IL
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6的受体，属于I型细胞因子受体家族，第3亚家族。IL
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6R结构包含两个抗平行纤维连接蛋白III型结构域，每个结构域包含7个β折叠，在两个结构域之间，有一个倾斜。IL
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6R是由该蛋白和白介素6信号转导子(IL6ST/GP130/IL6β)组成的蛋白复合物，该受体亚基也被许多其他细胞因子共享。另外，IL
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6Rα(IL
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6RA)是IL
‑
6R的主要功能α亚基，它也是其他白细胞介素受体的组成部分。IL
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6RA也是一种I型跨膜糖蛋白，通过与CD130形成复合物而调节IL
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6的生物活性。IL
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6Rα有2种亚型，包括膜结合的IL
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6R(mIL
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6R)和可溶性IL
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6R(sIL
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6R)。
[0004]IL
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6与IL
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6受体IL
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6Rα(CD126)及gp130形成异六聚体[2(IL
‑6‑
IL
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6R
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gp130)]，激活胞内信号转导途径，主要包括JAK
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STATs途径和Ras
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MAPK途径，激活的STATs作用于目的基因转录起始因子，MAPK则可调节C
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Fos、C
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Myc及C
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Jun等表达。
[0005]广泛熟知的IL
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6的信号传导途径有两种，分别是经典信号途径和转移信号途径。一直到最近，第三种IL
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6信号传导途径：聚类信号途径被发现。以下简单的介绍一下三种信号传导路径：(1)经典信号途径(ClassicSignaling)：IL
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6和位于细胞膜上的IL
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6R结合，进而招募gp130(一种跨膜蛋白，细胞因子受体)，介导下游信号传导；(2)转移信号途径(Trans
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Signaling)：可溶型IL
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6R和IL
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6形成复合物，再通过gp130介导转移信号途径，其中sgp130(可溶性的gp130)对该信号路径有很强的的抑制作用；(3)聚类信号途径(Trans
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Presentation)：IL
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6在DC细胞内和IL
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6R结合，然后被运送至细胞膜上，该复合物与膜细胞的gp130结合，进而激活该信号途径。
[0006]IL
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6一般是通过和IL
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6R相结合，从而在人体内调节多项活动，包括调控免疫系统、神经系统、细胞生长和新陈代谢等。IL
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6的促炎作用和抗炎作用之间的失衡会导致各种自身免疫性疾病、慢性炎症和骨质疏松症、银屑病，其过度产生与各种形式的癌症有关。
[0007]目前，以IL
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6信号通路为靶点的生物技术药物已成为研发热点。国际市场方面，FDA已经批准了三款上市药物，分别为Tocilizumab(托珠单抗，商品名：Actemra/RoActemra)、Siltuximab(商品名：Sylvant)、Sarilumab(商品名：Kevzara)。国内方面，上市的仅有Tocilizumab一款。
[0008]使用Tocilizumab和Sarilumab会产生胰腺炎、胃肠道穿孔等不良反应，对于
Sirukumab，FDA拒绝批准该药物用于RA，原因是考虑到在III期研究中Sirukumab和安慰剂组的全因死亡率不平衡，尽管尚不清楚这种不平衡是真正的安全信号还是研究设计的结果。需要更多的研究来进一步确定Sirukumab的安全性。
[0009]虽然现有技术已经提供了通过调控IL
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6信号转导途径来治疗IL
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6相关疾病的药物，但其具有一定的不安全性且种类较少，在本领域仍有对抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽药物的需求。

技术实现思路

[0010]为解决现有技术中的不足，本专利技术提供了一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽及其应用。
[0011]一方面，本专利技术提供一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于所述多肽为利用多肽信息压缩技术从多肽库中筛选的80环肽，其中，80环肽氨基酸序列的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。
[0012]上述的80环肽为通过高通量筛选技术检测多肽对IL
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6与IL
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6R结合的抑制率从多肽库中筛选，该环肽从多肽库中筛选过程包括多肽库溶解及稀释，利用TR
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FRET筛选方法根据多肽对IL
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6与IL
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6R结合的抑制率结果。
[0013]进一步地，所述80环肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，具体氨基酸序列如表1所示，其中SEQ ID NO.1的第一个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。
[0014]另一方面，本专利技术提供一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于所述多肽分子是对SEQ ID NO.1进行分析和拆解得到的环状肽或线性肽。对80环肽SEQ ID NO.1进行氨基酸序列的分析和拆解工作，能够设计出10～80不同的氨基酸序列的线性肽或者环肽。
[0015]进一步地，所述多肽分子是对SEQ ID NO.1进行分析和拆解得到的环状肽，其中，所述环状肽的氨基酸序列的第1个氨基酸与最后一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于所述多肽为利用多肽信息压缩技术从多肽库中筛选的80环肽，其中，80环肽氨基酸序列的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。2.权利要求1所述多肽，其特征在于，80环肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其中，SEQ ID NO.1的第1个氨基酸和第80个氨基酸通过肽键成环。3.一种抑制IL
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6与IL
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6R结合的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于所述多肽分子是对SEQ ID NO.1进行分析和拆解得到的环状肽或线性肽。4.权利要求3所述多肽，其特征在于所述多肽为线性肽。5.权利要求3所述多肽，其特征在于所述多肽序列如SEQ ID NO.2至SEQ ID NO.7所示。6.多核苷酸分子，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王登，刘惠清，王芹芹，王新波，董须丰，杨锦瑞，李振万，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生化有限公司，
类型：发明
国别省市：