森塔纳法啶药物制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术公开了包含森塔纳法啶(centanafadine)(CTN)或其药学上可接受的盐和赋形剂的药物制剂，以及相关的制备和使用方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】森塔纳法啶药物制剂及其制备和使用方法
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]特此要求2021年2月23日提交的美国临时专利申请号63/152,826和2021年9月8日提交的美国临时专利申请号63/241,839在35 U.S.C.
§
119(e)下的利益，所述临时申请的公开内容通过引用并入本文。


[0003]本公开总的来说涉及森塔纳法啶(centanafadine)及其药学上可接受的盐的药物制剂，以及相关的制备和治疗方法，例如治疗和预防中枢神经系统障碍和受单胺神经递质影响的其他病症。

技术介绍

[0004](1R,5S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷(森塔纳法啶)[CAS 924012
‑
43
‑
1][0005][Chem.1][0006][0007]是一种失去平衡的三重再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素再摄取转运体(NET)的效力最大，对多巴胺再摄取转运体(DAT)的效力是其六分之一，对血清素再摄取转运体(SERT)的效力是其十四分之一。对包含采取游离或药学上可接受的盐形式的(1R,5S)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的新型药物组合物，仍存在着需求。

技术实现思路

[0008]本文提供了森塔纳法啶或其盐的药物制剂及其制备和使用方法。所述药物制剂可以包括多个包含森塔纳法啶或其药学上可接受的盐的区域例如珠子，其中所述多个珠子各自包含含有森塔纳法啶或其盐和赋形剂的核心粒子。
[0009]本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐的药物制剂，其中所述制剂是适合于儿科使用的固体口服制剂。
[0010]本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐和赋形剂的药物制剂，其中所述药物制剂当在酸性介质中测试2小时，然后在pH 7.4缓冲介质中测试时，具有多相释放特性。本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐和赋形剂的药物制剂，其中所述制剂表现出体内延迟
‑
持续释放特性。
[0011]本文还提供了包含多个含有森塔纳法啶或其盐的珠子的药物制剂，所述多个珠子
各自包含含有森塔纳法啶或其盐和赋形剂的核心粒子，其中至少一部分所述核心粒子包含量在约70重量％至约90重量％范围内的森塔纳法啶或其盐。
[0012]本文还提供了根据本公开的制剂的医学用途和使用所述制剂的治疗方法或根据本公开的制剂的用途，其包括向有需要的动物受试者、任选为有需要的哺乳动物受试者、任选为有需要的人类给药根据本公开的制剂。
[0013]本文还提供了包含森塔纳法啶或其盐的药物制剂的制备方法，所述方法包括将森塔纳法啶或其盐与黏合剂混合，以制备具有限定粒径范围的包含森塔纳法啶或其盐的粒子，并在至少一部分所述粒子上布置包衣。
附图说明
[0014]图1是根据实施例2给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
[0015]图2是根据实施例3给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
[0016]图3和图4是根据实施例4给药到受试者的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体内吸收曲线的图。
[0017]图5是根据实施例5
‑
4的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体外溶出曲线的图，图6是其体内吸收曲线的图。
[0018]图7是根据实施例5
‑
5的包含森塔纳法啶盐酸盐的药物制剂的体外溶出曲线的图，图8是其体内吸收曲线的图。
[0019]图9和图10是根据实施例5
‑
6的本文公开的包含含有森塔纳法啶盐酸盐的立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的药物制剂的体内吸收曲线的图。
[0020]图11、图12和图13是根据实施例6的森塔纳法啶盐酸盐药物制剂在各种介质中的溶出释放曲线的图。
[0021]图14是本文公开的用源自于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物包衣的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
[0022]图15和图16是本文公开的用各种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物分散系包衣的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
[0023]图17是实施例11中所描述的实施例10的森塔纳法啶盐酸盐制剂的溶出释放曲线的图。
[0024]图18示出了在实施例12中所描述的第一药代动力学(PK)研究中从给药表17的制剂得到的平均森塔纳法啶血浆浓度。
[0025]图19示出了在实施例12中所描述的第二PK研究中从给药表17的制剂得到的平均森塔纳法啶血浆浓度。
[0026]图20示出了根据实施例13的包衣珠子的溶出释放曲线。
[0027]图21示出了根据实施例14的包衣珠子的溶出释放曲线。
具体实施方式
[0028]本文描述了适合于递送森塔纳法啶(CTN)或其药学上可接受的盐的药物制剂和剂
型。CTN被分类为BSC I类分子，其是高度可溶和高度可渗透的。本文所使用的CTN应该被理解为是指森塔纳法啶，而除了CTN之外或作为CTN的一种或多种替代品，在本文描述的每种制剂、方法和用途中也考虑到了其药学上可接受的盐，除非另有明确陈述。例如，在提及CTN的每种情况下，本公开特别设想了使用森塔纳法啶盐酸盐作为一个选项。所述制剂的一个方面是一种核心/包衣结构，其在核心区域中含有CTN，并在核心区域外例如核心区域上含有改良释放区域。还设想了另外的区域。例如，核心区域可以在所述核心区域与改良释放区域之间具有中间区域，例如采取密封包衣的形式。
[0029]本文描述的制剂可以在给药之前测量以获得适合的CTN剂量强度，或者所述制剂可以被包装在单位剂型中，例如在胶囊、袋剂等中。在可选方案中，所述制剂可以被复合在单位剂型中，例如通过压制成单片单位形式如片剂。
[0030]一种类型的制剂包括多个含有CTN的区域，所述多个CTN区域可以包括例如选自延迟释放、持续释放、立即释放和延迟
‑
持续释放的一种或多种释放特征。所述区域可以是物理上联合或分开的。例如，一种类型的制剂包括多个含有CTN的珠子(CTN珠子)，所述多个CTN珠子各自包括核心粒子和赋形剂。在实施方式中，所述多个CTN珠子可以包括选自延迟释放珠子、持续释放珠子、立即释放珠子和延迟
‑
持续释放珠子的一种或多种类型的珠子。
[0031]所述药物制剂可以以单位剂型提供，例如作为配置在胶囊壳中的珠子集合或作为配置在袋剂中的珠子集合。在另一种类型的实施方式中，颗粒的集合被压制成片剂形式，含有或不含颗粒外组分例如颗粒外崩解剂。鉴于本文的公开内容，其他形式对于专业技术人员来说将是显而易见的。
[0032]本文还提供了一种包含CTN和赋形剂的药物制剂，其中所述药物制剂具有双峰体内吸收曲线。
[0033]根据本文的公开内容，本文所公开的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物制剂，其包含多个森塔纳法啶(CTN)珠子，所述多个CTN珠子各自包含含有CTN或其药学上可接受的盐和赋形剂的核心粒子。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中至少一部分所述核心粒子含有约70重量％至约90重量％的量的CTN或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述的多个珠子的至少一部分包含包衣，该包衣是选自以下的一种或多种包衣：延迟释放包衣、持续释放包衣和延迟
‑
持续释放包衣。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣包括延迟释放包衣，其包含选自以下的一种或多种材料：直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、共聚丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、苯乙烯
‑
马来酸共聚物和苯乙烯
‑
乙烯基吡啶共聚物。5.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣包括持续释放包衣，其包含选自以下的一种或多种材料：烷基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物和纤维素醚。6.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所述包衣还包含造孔剂。7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述造孔剂包含选自以下的一种或多种材料：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮、d
‑
甘露糖醇、甲基纤维素、聚乙烯醇
‑
聚乙二醇接枝共聚物和糖。8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述核心粒子的特征在于具有一定的粒径分布，并且所述多个珠子的至少一部分核心粒子具有约0.2mm至约2mm的核心粒径(最大直径)。9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述核心粒子的粒径分布的特征在于至少60重量％的核心粒子具有约0.4mm至约1.5mm的粒径(最大直径)。10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子具有约0.2mm至约2.8mm的中值粒径(直径)。11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述多个CTN珠子包括选自以下的至少两种类型：立即释放珠子、持续释放珠子、延迟释放珠子和延迟
‑
持续释放珠子。12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述多个珠子包含一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子的混合物。13.根据权利要求12所述的药物制剂，其中，基于所述CTN或其盐的重量，所述CTN或其药学上可接受的盐以约0.1
‑
1：1
‑
20：1
‑
20重量份的比例存在于所述一个或多个立即释放珠子、一个或多个持续释放珠子和一个或多个延迟释放珠子中。14.根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述立即释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约1％至约75％的量存在于所述制剂中。15.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含持续释放珠子，其中所述持续释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％的量存在于所述制剂中。16.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含延迟释放珠子，其中所述延迟释放珠子以基于所述多个CTN珠子的总重量约5％至80％的量存在于所述制剂中。
17.根据权利要求11所述的药物制剂，其包含立即释放珠子、持续释放珠子和延迟释放珠子的混合物，其中根据USP<711>，使用装置1(篮)在37℃+/
‑
0.5℃和100rpm下，首先在1000ml 0.1N HCl溶液中2小时，然后在剩余时间内在1000mlpH 7.4缓冲水中在37℃+/
‑
0.5℃和100...

【专利技术属性】
技术研发人员：赛义德，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：