尼替西农的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种尼替西农的制备方法，属于药物合成技术领域。其包括：在无水氟化钾的参与下，2

【技术实现步骤摘要】
尼替西农的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及一种尼替西农的制备方法。

技术介绍

[0002]尼替西农，是HPPD抑制剂，通过抑制HT
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1患者酪氨酸的正常代谢，可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，适用于1型遗传性酪氨酸血症(HT
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1)。
[0003]目前，关于尼替西农制备的普遍策略是先将2
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硝基
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三氟甲基苯甲酸制备成羧酸衍生物(酰氯或甲酯)，然后与1,3
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环己二酮缩合得到尼替西农。然而，该缩合反应却受到酯化副反应的竞争，进而会降低产品的纯度和分离得率，其反应方程式为：
[0004][0005]仅使用无机碱促进该缩合反应(US9783485)，单步的得率不足50％，经研究发现，该反应在前3h会有10
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20％的烯醇酯异构体产生，随着反应的继续，烯醇酯异构体水解为2
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硝基
‑4‑
三氟甲基苯甲酸和1,3
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环己二酮，这大大降低了原料的转化率。
[0006]为了将酯异构体转化为尼替西农以提高底物的转化率和分离得率，US5550165、WO2015101794使用有机氰化物三甲基氰基硅烷(TMSCN)作为催化剂，获得了单步反应产率85％、纯度95％的理想结果。该反应还可以使用有机氰化物丙酮氰醇(Organic&Biomolecular Chemistry,2021,19(47),10432
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10443)为转化酯异构体的催化剂。然而，有机氰化物却很容易水解产生极毒的氢氰酸，它们的使用不符合现代制药对环境友好以及安全生产的发展要求。
[0007]CN201210492081.2则开发了三氯化铝、三乙胺体系促进该异构体的转化方法，获得了高纯度的尼替西农，但并没有报道该方法的分离得率。经研究发现，该反应在经过无机碱参与的缩合反应及提纯后，再与三氯化铝、三乙胺反应转化异构体，两步反应的摩尔得率不足50％(自2
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硝基
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三氟甲基苯甲酸计)。
[0008]鉴于上述问题的存在，有必要提供一种新的尼替西农的制备方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提出的一种尼替西农的制备方法。
[0010]本专利技术是这样实现的：
[0011]本专利技术提供一种尼替西农的制备方法，其包括：在无水氟化钾的参与下，2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。
[0012]本专利技术具有以下有益效果：
[0013]本专利技术提供一种尼替西农的制备方法，其包括：在无水氟化钾的参与下，2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农，本专利技术提供的尼替西农的制备方法，避免使用含氰基的剧毒、高污染试剂。无水氟化钾的参与，提高了缩合反应的选择性，并可将2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮发生缩合反应过程中产生的烯醇酯异构体转化为尼替西农，从而提高尼替西农的得率。
附图说明
[0014]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0015]图1为实施例1中尼替西农的核磁氢谱图；
[0016]图2为实施例1中尼替西农的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0017]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0018]本专利技术的目的在于提供一种尼替西农的制备方法。
[0019]为实现本专利技术的上述目的，特采用以下的技术方案。
[0020]本专利技术实施例提供一种尼替西农的制备方法，其包括：在无水氟化钾的参与下，2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。
[0021]日前，国内外也有关于尼替西农合成方面的文献报道，但公开的文献仅简单介绍尼替西农的制备方法，并无详细说明。且尼替西农的合成过程中，或者为了得到较高的收率和纯度使用有毒有害的三甲基氰基硅烷(TMSCN)作为催化剂，或者为了避免使用有毒有害的催化剂而使用其他催化剂，但是尼替西农的得率又较低，如何在避免使用有毒有害的催化剂的同时，又获得较高的纯度和得率的尼替西农是本领域亟待解决的问题。专利技术人经长期实践，提出一种新的尼替西农合成方法，该合成方法是在无水氟化钾和有机溶剂存在下，使2
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮发生缩合反应得到尼替西农。无水氟化钾的参与，一方面，足够弱的碱性保证动力学控制产物烯醇酯被抑制到较低的水平，另一方面，氟离子参与交换，可将烯醇酯异构体转化为产物结构提高尼替西农的得率。可见，本专利技术实施例提供的尼替西农的合成方法，缩短了合成路线，成功避免了氰化物的使用，解决了目前因使用有毒有害的三甲基氰基硅烷(TMSCN)作为催化剂导致的产品毒性残留量较大、服用时副作用较大的问题，不仅提高了实验操作的安全性和稳定性，更重要的是，提高尼替西农产品服用时的安全性和稳定性，同时采用无机弱碱无水氟化钾制备尼替西农有着较好的反应选择性和转化率，由此可见本专利技术实施例提供的尼替西农的制备方法是一个绿色环保、易于进行产业化的合成工艺。
[0022]同时，尼替西农的合成过程中，需使用无水氟化钾，这是由于氟化钾本身易潮解，在空气中极易吸水导致用量发生变化，同时，反应原料2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯极易水解，因此，反应需使用无水氟化钾。
[0023]在可选的实施方式中，尼替西农的制备包括以下步骤：将2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯用有机溶剂溶解得到的溶液，滴加到1,3
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环己二酮、无水氟化钾和有机溶剂混合形成的混悬液中，以使2
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮发生缩合反应得到尼替西农。
[0024]在可选的实施方式中，2
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硝基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼替西农的制备方法，其特征在于，在无水氟化钾的参与下，2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和1,3
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环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯用所述有机溶剂溶解得到的溶液，滴加到所述1,3
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环己二酮、所述无水氟化钾和所述有机溶剂混合形成的混悬液中，以使所述2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯和所述1,3
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环己二酮发生缩合反应得到尼替西农。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯与所述无水氟化钾的投料量摩尔比为1.0：1.0
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6.0，优选为1.0：2.0
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5.0，进一步优选为1.0：3.5
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5.0。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2
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硝基
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三氟甲基苯甲酰氯与所述1,3
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环己二酮的投料量摩尔比为1.0：1.0
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1.5，优选为1.0：1.0
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1.2。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选地，所述非质子性有机溶剂包括甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，进一步优选为甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为
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20
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50℃、反应时间不低于3h，选优反应温度为
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10
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40℃、反应时间为3
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72h，进一步优选反应温度为0
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30℃、反应时间为8
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32h。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王哲，程杰，王志邦，柏俊，张慧娟，赵周蓉，吴庆乐，陈小峰，朱礼根，张伟，吕凌，张亚丽，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：