一种2,3-二甲基-4-硝基苯甲酸的制备方法技术

一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体的生产方法领域，具体涉及一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸主要用于医药行业：参与喹啉化合物合成肝脏X受体调节剂(LXR)。LXRs是核激素受体超级家族的成员，最初在肝脏家族中被认为是单独的受体，参与胆固醇和脂质代谢的调节。LXRs是配体被激活的转录因子，与类视黄醇X受体结合为专性异二聚体。LXRs一般存在于肝脏、肾脏、脂肪组织、肠道和巨噬细胞等组织中，而LXRβ则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞内的氧化性胆固醇(内源性配体)激活LXRs导致参与脂质代谢和胆固醇逆向转运的几个基因的表达，包括ABCA1，ABCG1和ApoE。另外，LXRs的激活会抑制炎症和促炎基因的表达。这一假设基于采用三种不同炎症模型，这些数据表明，LXRs调节剂可以介导巨噬细胞中胆固醇的清除和血管炎症的抑制。
[0003]目前，目标化合物的合成报道有一种方法，Raphalen(Compt.Rend.Volume:261Issue:11(Groupe 8)Pages:2234
‑
5Journal 1965)介绍了一种以2,3
‑
二甲基苯甲酸为原料，在硫酸介质中用硝酸钾硝化2,3
‑
二甲基苯甲酸，得到三种相应的单硝酸，但是这样的方法选择性较低，副反应较多，且产品的后处理步骤繁杂，产率大部分在30
‑
90％之间，有待进一步改进。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是克服现有技术的缺点，提供一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法。
[0005]本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，是以2,3
‑
二甲基苯胺为原料，经保护硝化、脱保护、重氮上溴、腈化、酰胺化以及酸化反应合成2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸。
[0007]进一步的，所述保护硝化反应具体如下：向反应容器中加入2,3
‑
二甲基苯胺、氨基保护试剂，搅拌，控制温度为50
±
5℃；保护反应结束后，控制温度约为15
±
5℃，滴加硝酸；加完后GC追踪，无原料后，倒入冰水中水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯，其中，氨基保护试剂为醋酐、三氟乙酸酐中的一种；氨基保护试剂的体积和2,3
‑
二甲基苯胺的质量的比值范围为3
‑
10mL:1g，硝酸与2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为1.3
‑
2.5:1。
[0008]进一步的，氨基保护试剂的体积和2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为4
‑
6mL:1g，硝酸与2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为1.5
‑
2.0:1。
[0009]进一步的，所述脱保护反应具体如下：向反应器中加入第一步的产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯、水，搅拌，加入氢氧化钠溶液，加完后，回流12h后，GC追踪，无原料后，水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺，其中，所用氢氧化钠和2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯的质量比值范围为0.3
‑
1.2:1。
[0010]进一步的，所述重氮上溴反应具体如下：向反应器中加入上步的产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺、溶剂，在搅拌的条件下，滴加由亚硝酸钠和浓硫酸配成的溶液，反应温度控制范围为10
‑
50℃；加完，搅拌1h备用；在另一个反应器中加入由溴化亚铜和氢溴酸配成的溶液，温度控制范围为30
‑
100℃；搅拌条件下加入上述重氮盐分解，滴加完在40℃下保温1h，在70℃下保温1h，过滤，烘干得到目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
溴硝基苯，其中，溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或醋酸中的一种；所用溶剂的体积与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的质量的比值范围为2.0
‑
6.0mL:1g，所用的亚硝酸钠与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为0.5
‑
4.0:1，所用的溴化亚铜与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为0.5
‑
3.5:1；所用的2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺与氢溴酸的物质的量比值范围为0.04
‑
1.0:1。
[0011]进一步的，所述溶剂为醋酸；所用溶剂的体积与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的质量的比值范围为3.0
‑
5.0mL:1g；所用的亚硝酸钠与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为1.1
‑
1.2:1；反应温度控制范围为20
‑
30℃；所用的溴化亚铜与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为0.5
‑
3.5:1，温度控制范围为70
‑
80℃；所用的2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺与氢溴酸的物质的量比值范围为0.05
‑
0.07:1。
[0012]进一步的，所述腈化反应具体如下：向反应容器中加入上步的产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
溴硝基苯、溶剂，搅拌，搅拌下加入氰化亚铜，反应温度控制范围为100
‑
130℃；反应结束后，水析，抽滤，加入乙酯萃取，抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到目标产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲腈；其中，所述溶剂为DMF、DMSO、NMP以及邻二氯苯中的一种；所用的溶剂的体积与2,3
‑
二甲基
‑4‑
溴硝基苯的质量的比值范围为1.0
‑
10.0mL:1g；所用氰化亚铜与2,3
‑
二甲基
‑4‑
溴硝基苯的物质的量比值范围为1.0
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：是以2,3
‑
二甲基苯胺为原料，经保护硝化、脱保护、重氮上溴、腈化、酰胺化以及酸化反应合成2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸；合成路线具体如下：2.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述保护硝化反应具体如下：向反应容器中加入2,3
‑
二甲基苯胺、氨基保护试剂，搅拌，控制温度为50
±
5℃；保护反应结束后，控制温度约为15
±
5℃，滴加硝酸；加完后GC追踪，无原料后，倒入冰水中水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯，其中，氨基保护试剂为醋酐、三氟乙酸酐中的一种；氨基保护试剂的体积和2,3
‑
二甲基苯胺的质量的比值范围为3
‑
10mL:1g，硝酸与2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为1.3
‑
2.5:1。3.根据权利要求2所述的一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：氨基保护试剂的体积和2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为4
‑
6mL:1g，硝酸与2,3
‑
二甲基苯胺的质量比值范围为1.5
‑
2.0:1。4.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应具体如下：向反应器中加入第一步的产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯、水，搅拌，加入氢氧化钠溶液，加完后，回流12h后，GC追踪，无原料后，水析，抽滤，滤饼即为目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺，其中，所用氢氧化钠和2,3
‑
二甲基
‑4‑
乙酰氨基硝基苯的质量比值范围为0.3
‑
1.2:1。5.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述重氮上溴反应具体如下：向反应器中加入上步的产物2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺、溶剂，在搅拌的条件下，滴加由亚硝酸钠和浓硫酸配成的溶液，反应温度控制范围为10
‑
50℃；加完，搅拌1h备用；在另一个反应器中加入由溴化亚铜和氢溴酸配成的溶液，温度控制范围为30
‑
100℃；搅拌条件下加入上述重氮盐分解，滴加完在40℃下保温1h，在70℃下保温1h，过滤，烘干得到目标物2,3
‑
二甲基
‑4‑
溴硝基苯，其中，溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或醋酸中的一种；所用溶剂的体积与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的质量的比值范围为2.0
‑
6.0mL:1g，所用的亚硝酸钠与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为0.5
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4.0:1，所用的溴化亚铜与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的物质的量比值范围为0.5
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3.5:1；所用的2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺与氢溴酸的物质的量比值范围为0.04
‑
1.0:1。6.根据权利要求5所述的一种2,3
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二甲基
‑4‑
硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醋酸；所用溶剂的体积与2,3
‑
二甲基
‑4‑
硝基苯胺的质量的比值范围为3.0
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴权，文彬，赵万胜，王博闻，南沛然，
申请(专利权)人：清源创新实验室，
类型：发明
国别省市：