一种利托那韦片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利托那韦片及其制备方法，所述利托那韦片包括原料药利托那韦、表面活性剂、润滑剂、固体分散剂、填充剂和增塑剂，采用热熔挤出的方法制备。通过组分的选择与调整，并对制备工艺进行优化与改进，可以降低热熔挤出的温度，制备的利托那韦片溶出度高，改善了生物利用度，且有助于压片，防潮效果好。防潮效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种利托那韦片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，特别涉及一种利托那韦片及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。利托那韦(Ritonavir)于1996年3月获美国FDA批准上市，为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂。天冬氨酸蛋白酶是HIV颗粒成熟的关键酶，利托那韦能阻断该酶的活性，促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。
[0003]利托那韦的分子式为C
37
H
48
N6O5S2，相对分子质量为720.95，熔点为120～122℃，水溶性极低。在生物药剂学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的BCS 4类药物。对于溶解度低的药物来说，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。
[0004]热熔挤出技术将难溶性药物与高分子材料混合制备成固体分散体，然后切割成细小颗粒，从而提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。但是热熔挤出所需要的温度较高，能源消耗较多，且过高的温度会对药物产生一定的影响。
[0005]CN108186578A的一种利托那韦固体分散剂的制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的利托那韦、高分子载体材料及不同种类的增塑剂制备而成。利托那韦以无定型态存在于固体分散体中，显著提高了利托那韦的溶出度及生物利用度，并降低了热熔挤出的温度。但是，热熔挤出温度降低较少，且在制备片剂的过程中易出现粘冲和轻微裂片现象。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术旨在提出一种利托那韦片及其制备方法，以降低热熔挤出的温度，避免高温对药物的影响以及资源的浪费，并使利托那韦在压片的时候改善可压塑性，片剂无裂片。
[0007]为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0008]一种利托那韦片，包括以下重量百分比的各组分：原料药利托那韦10～20％，表面活性剂7～10％，润滑剂10～20％，固体分散剂30～40％，填充剂10～15％，增塑剂0～20％。
[0009]进一步的，所述表面活性剂选自司盘20。
[0010]进一步的，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的至少一种。
[0011]进一步的，所述固体分散剂选自共聚维酮、聚维酮中的至少一种。
[0012]进一步的，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、糊精中的至少一种。
[0013]进一步的，所述增塑剂选自PEG 6000、改性豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的至少一种。
[0014]进一步的，所述润滑剂为胶态二氧化硅与山嵛酸甘油酯的组合，或者胶态二氧化硅与硬脂酸棕榈酸甘油酯的组合，所述增塑剂选自PEG 6000。
[0015]本专利技术的另一方面还提出一种利托那韦片的制备方法，通过热熔挤出法制备，包括如下步骤：
[0016]S1.将原料药利托那韦、润滑剂、固体分散剂和增塑剂按处方量混合得到混合物料；
[0017]S2.将所述混合物料和表面活性剂按处方的比例，分别在固体和液体加料口分别加入到热熔挤出机内；
[0018]S3.将热熔挤出的熔体通过冷辊冷却、破碎；
[0019]S4.将冷却破碎后的熔体粉碎后与填充剂混合后压制成片剂。
[0020]进一步的，步骤S1中，将所述混合物料粉碎至D90在100μm～150μm之间。
[0021]进一步的，步骤S2中，所述热熔挤出机的温度设置为90～130℃，螺杆转速为60～130r/min。
[0022]进一步的，步骤S4中，将所述冷却破碎后的熔体粉碎后过80目筛。
[0023]相对于现有技术，本专利技术所述的利托那韦片及其制备方法具有以下优势：
[0024](1)采用热熔挤出技术，可以避免使用有机溶剂；
[0025](2)通过控制原料药和投入热熔挤出机的辅料的粒径，提高了药物的流动性和可压性，并降低热熔挤出的温度，避免高温带来的不利影响；
[0026](3)制备出的利托那韦片溶出度提高，可以改善生物利用度；
[0027](4)通过增塑剂和润滑剂的选择，不采用包衣，便可以达到很好的防潮效果，避免出现包衣层厚度不均匀的现象。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由专利技术人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。
[0029]实验例1
[0030]在热熔挤出制备利托那韦片的过程中，在保证原料药和辅料的选择相同，且含量及其他参数条件都取中间值的情况下，研究热熔挤出前混合物料的粒径对整个制备过程的影响，所述混合物料为利托那韦、润滑剂和固体分散剂的混合，并测试热熔挤出所需要的温度以及在压片时候的难易程度，详见表1。
[0031]表1
[0032][0033]在表1中，序号6是按照CN108186578A一种利托那韦固体分散体的制备方法中实施例7的方法，将利托那韦、共聚维酮及司盘20直接混合后加入双螺杆热熔挤出机。序号1～5(实验过程中不加入增塑剂)是按照本申请方法，将利托那韦、润滑剂和固体分散剂混合后制备混合物料，然后投入双螺杆挤出机熔融挤出，各参数条件相同，区别之处在于所述混合物料的粉碎处理。序号1的混合物料不经粉碎直接混合然后投入热熔挤出机，序号2～5的混合物料分别粉碎至D90为200μm、150μm、100μm和50μm后投入热熔挤出机。
[0034]序号1和序号6不经粉碎直接混合，热熔挤出的温度高达110℃～130℃。相比于序号1的样品，序号6的样品通过加入增塑剂，可以降低热熔挤出的温度至110℃。序号2粉碎至D90为200μm，热熔挤出温度为118℃，无明显改善。随着粉碎粒径的变小，可以降低热熔挤出的温度，序号3～5的热熔挤出温度降低至87～100℃。
[0035]在热熔挤出的时候，热熔挤出的温度通常需要接近或大于原料药的熔点，才能使其熔融。本申请通过将混合物料(主要是原料药利托那韦)粉碎至D90≤150μm，可以降低热熔挤出的温度，能够在较低的温度下实现热熔挤出，无需过高的熔融温度。使操作更简单，减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利托那韦片，其特征在于，包括以下重量百分比的各组分：原料药利托那韦10～20％，表面活性剂7～10％，润滑剂10～20％，固体分散剂30～40％，填充剂10～15％，增塑剂0～20％。2.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述表面活性剂选自司盘20。3.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述润滑剂选自胶态二氧化硅、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述固体分散剂选自共聚维酮、聚维酮中的至少一种。5.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、糊精中的至少一种。6.根据权利要求1所述的一种利托那韦片，其特征在于，所述增塑剂选自PEG 6000、改性豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的至少一种。7.一种利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小峰，王哲，王志邦，朱礼根，黄楠，刘安友，何麓璐，夏玉明，杜坤，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：