芦丁或其水合物、盐或衍生物的新用途及其注射剂制造技术

本发明专利技术涉及芦丁或其水合物、盐或衍生物的新用途及其注射剂，属于生物医药领域。本发明专利技术提供了芦丁或其水合物、盐或衍生物在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途；所述的药物是注射给药制剂、口腔内给药制剂、鼻腔给药制剂。本发明专利技术还提供了一种芦丁注射剂，它是将磺丁基

【技术实现步骤摘要】
芦丁或其水合物、盐或衍生物的新用途及其注射剂


[0001]本专利技术涉及芦丁或其水合物、盐或衍生物的新用途，具体地，是在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途，属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织（WHO）2018年的报告，每年超过300万人因酗酒而死亡，占全球死亡人数的5.3%，15岁以上人口的人均饮酒总量从2005年的5.5升增加到2016年的6.4升，酗酒已是15
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59岁男性死亡的主要因素之一。中国是一个酒文化浓厚的大国，目前已超5亿人有饮酒行为，据Lancet 2016全球饮酒调查报告显示，中国有高达71万人因酗酒而死亡，居于全球榜首并远超其他国家。几个世纪以来，酒精作为一种可能产生依赖性的精神活性物质，在全球被广泛用作娱乐性饮品，同时作为一种羟基衍生物，其脂溶性强，吸收迅速，大部分酒精都将被吸收进入血液，只有少量通过尿液、汗液、呼吸排泄。过量饮酒会引起机体多个器官或系统功能异常，常常诱发胃和肝脏病变、神经和心血管疾病以及癌症，严重者甚至直接导致呼吸中枢麻痹而死亡。大量饮酒对个体的健康、家庭、社会都产生了严重的影响，这也将是各国卫生系统面临的巨大挑战。
[0003]过量饮酒会导致酒精中毒，根据产生的症状不同，酒精中毒分为慢性、急性酒精中毒两种。慢性酒精中毒可导致全身多系统多器官损伤，脑组织是酒精重要的靶器官，最易受到伤害，脑损伤是慢性酒精中毒较常见和严重的并发症之一。临床上将长期饮酒导致的大脑额叶和边缘系统相关的记忆和高级精神功能的慢性损害所表现的反应迟钝、注意力不集中、记忆力下降、自发性语言减少、震颤性语妄、幻觉症、遗忘症、定向力障碍、共济失调、运动障碍等一系列精神及意识障碍综合征定义为酒精性脑病，慢性酒精中毒还会诱导大脑皮质神经细胞凋亡（唐发兵，慢性乙醇中毒诱导小鼠大脑皮质神经细胞凋亡的研究，中国药科大学，2010年4月）。针对慢性酒精中毒的治疗，有相关文献报道，如大蒜多糖对慢性酒精中毒小鼠脑损伤的保护作用（吴伟青，大蒜多糖对慢性酒精中毒小鼠脑损伤的保护作用，暨南大学硕士学位论文，2012年4 月）。
[0004]急性酒精中毒（acute alcoholism AAI），是指因一次性摄入过量的酒精或酒类饮料超过了肝脏的氧化代谢能力而发生在体内蓄积的情况，会引起中枢神经系统先兴奋后抑制，并伴有肝脏、心脑血管等多系统损伤的过程，中毒严重的可发生呼吸及循环衰竭，最终导致死亡。急性酒精中毒的临床表现因人而异，大致可分为兴奋期、共济失调期、昏迷期三期。对于急性酒精中毒的发病机制尚不明确，与以下几方面有关：由于酒精具有脂溶性，摄入的酒精可直接作用在神经细胞膜上影响细胞功能，使脑内蛋白减少，水分增加，髓鞘形成障碍。乙醇是一种亲神经性的毒物，可以透过血脑屏障，促使垂体前叶释放人量内啡肽，内啡肽系统活性被增强，能产生类似吗啡样生物学效应，出现嗜睡、意识模糊等，严重者中枢神经系统的大脑皮质直接受到抑制，进一步影响皮质下、延髓和脊髓，最终将抑制生命中枢引起呼吸功能、循环功能衰竭，导致死亡；酒精在肝脏代谢生成大量机体代谢出现异常，例如乳酸增高、酮体蓄积等导致代谢性酸中毒的发生，糖异生受阻还会发生低血糖；酒精能影
响和抑制维生素的吸收，糖代谢发生障碍后，使神经组织功能和结构发生异常改变；酒精经消化道进入人体，可导致粘膜坏死，胃液分泌亢进造成消化道粘膜损伤。长期大量饮酒，降低了肠内消化酶的活性，肠液分泌亢进造成腹泻，日久导致营养不良；酒精可损害肺毛细血管壁和肺泡壁，使之通透性增强最终损害呼吸系统；酒精能改变心肌细胞膜的通透性，使其组织代谢发生异常，对心脏产生毒副作用。所以，急性酒精中毒会引发多系统损害，导致严重后果（高舒迪，不醉方防治小鼠急性酒精中毒作用的实验研究，成都中医药大学硕士学位论文，2013年4月）。临床上，针对酒精中毒的公认药物主要是纳洛酮，该药主要作用是对酒精中毒患者进行促醒，防止患者因为酒精抑制呼吸而造成死亡，但其加快乙醇代谢和降低酒精性组织损伤的作用甚微。也有文献报道将纳洛酮联合其它药物治疗酒精中毒（姚翠娥，等，纳洛酮联合醒脑静治疗急性酒精中毒疗效观察，齐齐哈尔医学院学报2012年第33卷第5期）。因此，非常迫切寻找一种安全、有效治疗酒精中毒的药物。
[0005]芦丁，又称为芸香甙、维生素P、紫槲皮甙、路丁、路丁粉、路通、络通、紫皮甙。临床上，芦丁主要用于脆性增加的毛细血管出血症，也用于高血压脑病、脑出血、视网膜出血、出血性紫癜、急性出血性肾炎、再发性鼻出血、创伤性肺出血、产后出血等的辅助治疗。有研究报道芦丁具有抗炎作用（刘欣，芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内抗炎作用的 PK
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PD 模型研究，沈阳农业大学，2020年12月）；芦丁还有抗缺氧作用（姚娟，芦丁的抗缺氧作用及其分子机制研究，兰州大学，2012年4月、申请号 201110392838.6），文献报道芦丁可用于治疗银屑病，肿瘤（肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌）。专利申请号200910216333.7，专利技术名称：芦丁的新用途，公开了芦丁在制备治疗保肝药中的用途。通过药学实验证明芦丁可以有效地减轻肝移植体的低温保存再灌注损伤，对肝有保护作用，但是，也有文献报道芦丁有肝损害、造血功能障碍等副作用。另外，芦丁溶解性很特殊，难溶于水，微溶于乙醇、丙酮和乙酸乙酯，几乎不溶于氯仿、苯、二硫化物和石油醚。由于芦丁水难溶、脂难溶，现有芦丁上市剂型仅为口服用片剂，成人常用量一次20
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40mg(1
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2片) ，每日3次，芦丁的临床使用比较局限。
[0006]目前尚无芦丁用于治疗酒精中毒的报道，也没有芦丁新的给药方式的报道。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种芦丁的新用途，本专利技术另一技术方案是提供了芦丁注射剂。
[0008]本专利技术提供了芦丁或其水合物、盐或衍生物在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。
[0009]其中，所述的酒精中毒包括急性酒精中毒、慢性酒精中毒。
[0010]其中，所述的药物是预防或/和治疗宿醉状态或饮酒后失常的药物。
[0011]其中，所述的药物是注射给药制剂、口腔内给药制剂、鼻腔给药制剂；优选地，所述的注射给药制剂为注射液、注射用冻干粉针；所述的口腔内给药制剂是舌下给药制剂。
[0012]进一步优选地，所述的舌下给药制剂为舌下片、舌下滴丸、舌下喷雾、舌下滴液、舌下膜。
[0013]其中，所述的注射给药制剂的人用给药剂量为0.03
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3mg/kg；口腔内给药制剂的人用给药剂量为：0.09
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9mg/kg。
[0014]本专利技术还提供了一种芦丁注射剂，所述注射剂包含磺丁基
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环状糊精和芦丁；其中，芦丁和磺丁基
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环状糊精的重量配比为：芦丁1份、磺丁基
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环状糊精 9
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50份。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芦丁或其水合物、盐或衍生物在制备预防或/和治疗酒精中毒的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的酒精中毒包括急性酒精中毒、慢性酒精中毒。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物是预防或/和治疗宿醉状态或饮酒后失常的药物。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是注射给药制剂、口腔内给药制剂、鼻腔给药制剂；优选地，所述的注射给药制剂为注射液、注射用冻干粉针；所述的口腔内给药制剂是舌下给药制剂。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述的舌下给药制剂为舌下片、舌下滴丸、舌下喷雾、舌下滴液、舌下膜。6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的注射给药制剂的人用给药剂量为0.03
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3mg/kg；口腔内给药制剂的人用给药剂量为：0.09
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9mg/kg。7.一种芦丁注射剂，其特征在于：所述注射剂包含磺丁基
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环状糊精和芦丁；其中，芦丁和磺丁基
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓彩凤，张全，许小红，周诗昱，陈煜，刘钰娇，
申请(专利权)人：成都自然素生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：