一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，本发明专利技术的白藜芦醇衍生物：3'

【技术实现步骤摘要】
一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]输血是临床上治疗慢性贫血或大出血的重要手段。近年来由于传染病(例如COVID
‑
19)传播的增加、人口老龄化以及其他的献血资格限制，使得血液供需失衡，血液短缺已逐渐成为了一场潜在的全球危机。基于血液短缺带来的困境，科学家们渴望寻找一种人造血液策略以应对这一挑战。目前，关于人造血的研究方向主要有三类，分别是碳氟化物乳剂、人工合成血红素与血红蛋白以及利用自体干细胞培养功能性红细胞；前两者作为人工合成产品，具有稳定性差和不能运输营养成分等性质限制，仍无法与天然红细胞比拟；因此，体外培养功能性红细胞(RBCs)，已成为一类备受瞩目的应对策略；该策略可最大限度地减少血液传播病原体感染的风险，在严格的质量控制下更容易获得，并且规避了免疫不相容的风险。
[0003]在哺乳动物中，成熟的红细胞是经红细胞生成(erythropoiesis)这一精细调节过程产生的，该过程始于造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSCs)向巨核
‑
红系祖细胞(megakaryocyte
–
erythroidprogenitorcells，MEPs)的转化。在红细胞形成末期，成红细胞经历4至5次细胞分裂，该过程中会出现染色质逐渐凝结，组蛋白释放，细胞周期退出，细胞核极化等生命现象，随后成红血细胞会排出浓缩的细胞核，形成网织红细胞(reticulocytes，Retics)，最终残留的RNA降解外排后，进一步成为成熟红细胞(redbloodcells，RBCs)。红系祖细胞体外培养系统是一个动态的、严格调控的过程，目前已发现多个因素和信号通路影响或参与了红系祖细胞的脱核过程，但其机制仍未明确。迄今为止，造血干细胞/祖细胞(hematopoieticstem/progenitorcells)，胚胎干细胞(embryonicstemcells)以及诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells)已被用作体外制备RBCs的起始材料。然而，由于脱核率不高，成熟红细胞的大规模生产尚未实现。因此，迫切需要研究一种有效的促红细胞脱核剂来提高脱核率，以增大体外RBCs的产量，进而服务临床。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，解决现有的体外培养功能性红细胞过程中脱核率不高的难题。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0006]本专利技术的第一个方面，提供一种白藜芦醇衍生物，包括下式(I)的化合物：
[0007][0008]本专利技术的第二方面，提供一种上述的白藜芦醇衍生物的制备方法，制备路线为：
[0009][0010]其中，
[0011]a步骤为：将3，5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯混合于圆底烧瓶中，然后在140℃下反应得中间体1；
[0012]b步骤为：将中间体1，在冰浴下溶解于N，N
‑
二甲基甲酰胺，先后加入甲醇钠和3
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛，然后在室温下经Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应得中间体2；
[0013]c步骤为：氩气保护下，将中间体2、4
‑
三正丁基锡基吡啶和Pd(PPh3)4，分散在无水N，N
‑
二甲基甲酰胺中，100℃下经Stille反应得中间体3；
[0014]d步骤为：氩气保护下，将中间体3溶解于二氯甲烷中，随后滴加BBr3的DCM溶液(1M)，20℃脱甲基得目标化合物BG
‑
7。
[0015]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤a中，3，5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯的质量比为(1～1.2)：3。
[0016]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤b中，中间体1和N，N
‑
二甲基甲酰胺的质量体积比为(1～1.2)：66，单位为：g/mL。
[0017]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤c中，所述中间体2和N，N
‑
二甲基甲酰胺的质量体积比为(1～1.2)：4，单位为：g/mL。
[0018]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤d中，BBr3和中间体3的摩尔比为(5～7):1。
[0019]本专利技术的第三方面，提供一种上述的白藜芦醇衍生物在制备促红细胞脱核剂中的应用。
[0020]本专利技术的有益效果：
[0021]本专利技术提供了一种新化合物白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，制备过程较为
简单，且原料容易获取。本专利技术首次发现白藜芦醇衍生物3'
‑
(吡啶
‑4‑
基)白藜芦醇(BG
‑
7)具备明显的促进晚幼红细胞脱核的活性，可以通过促进晚幼红细胞的细胞周期脱离使其脱核，进而提升体外成熟红细胞的生产效率，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0022]图1为本专利技术利用流式细胞仪检测TER119阳性细胞数量的照片和网织红细胞百分比；
[0023]图2为化合物BG
‑
7和空白组对细胞周期影响的比较图；
[0024]图3为ChemiDocXRS成像系统(Bio
‑
Rad)对膜进行成像的照片。
[0025]下面通过具体实施方式和实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的详细描述。
具体实施方式
[0026]下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0027]实施例1
[0028]制备白藜芦醇衍生物(BG
‑
7)，即3'
‑
(吡啶
‑4‑
基)白藜芦醇，结构式如下所示：
[0029][0030]其制备步骤如下：
[0031](1)将3，5
‑
二甲氧基溴苄(6.9g)和亚磷酸三乙酯(15.5ml)混合于圆底烧瓶中，140℃下反应3h，得到中间体1，不经纯化直接用于下一步投料；
[0032](2)将中间体1(30mmol)在冰浴下溶解于20mL的N，N
‑
二甲基甲酰胺中，先后加入甲醇钠(3.2g)和2
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛(6.5g)，然后在25℃下经Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应12h，得到中间体2(8.1g)，步骤1、2总收率为77％；
[0033](3)在氩气保护下，将中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇衍生物，其特征在于，是如下式(I)所示的化合物：2.一种权利要求1所述的白藜芦醇衍生物的制备方法，其特征在于，制备路线为：其中，a步骤为：将3，5
‑
二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯混合于圆底烧瓶中，然后在140℃下反应得中间体1；b步骤为：将中间体1，在冰浴下溶解于N，N
‑
二甲基甲酰胺，先后加入甲醇钠和3
‑
溴
‑4‑
甲氧基苯甲醛，然后在室温下经Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应得中间体2；c步骤为：氩气保护下，将中间体2、4
‑
三正丁基锡基吡啶和Pd(PPh3)4，分散在无水N，N
‑
二甲基甲酰胺中，100℃下经Stille反应得中间体3；d步骤为：氩气保护下，将中间体3溶解于二氯甲烷中，随后...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢志远，徐广森，曾克武，刘志芳，李玉磊，赵焕新，王蕾，李仲尧，葛乃萁，李好佳，李延霞，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：