一种替罗非班中间体化合物制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种替罗非班中间体化合物。本发明专利技术以4

【技术实现步骤摘要】
一种替罗非班中间体化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种替罗非班中间体化合物。

技术介绍

[0002]盐酸替罗非班(tirofiban hydrochloride)，化学名为N
‑
(丁基磺酰基)
‑
O
‑
[4
‑
(4
‑
吡啶基)丁基]‑
L
‑
酪氨酸盐酸盐，由Merck公司开发，是第一个上市的非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有高效、高选择性、可逆等优点。1998年5月首次在美国上市，2004年8月在国内上市，是目前国内唯一的血小板模GPIIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特、临床疗效确切，安全性好，是一种极有发展前途的治疗药物。分子量：495.08，CAS登记号:150915
‑
40
‑
5，结构式如下：
[0003][0004]目前报道的关于替罗非班的合成工艺主要有以下两种：
[0005]方法一：文献Tetrahedron,1993,49；5767
‑
5776.报道了以正丁基哌啶衍生物为底物，与L
‑
酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物：
[0006][0007]这种方法，作为反应底物的哌啶衍生物一般是由吡啶衍生物经过催化氢化得到，常采用N
‑
保护的哌啶丁醇，需要的反应步骤较多，操作复杂难以实现工业化；或者采用高活
性的底物，由于底物活性很高，需要的操作条件苛刻，如绝对的无水避光，也不利于工业化。
[0008]方法二：叶家林等在盐酸替罗非班的合成[J].化学研究与应用,2012,024(005):821
‑
824.上，以L
‑
酪氨酸为原料，经酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化、成盐等6步反应得到盐酸替罗非班：
[0009][0010]此法中Mitsunobu反应需使用三苯膦，生成的三苯氧膦难以除去，对环境有一定危害，并且该反应总收率仅有33％，不利于工业生产。
[0011]为避开Mitsunobu反应，郑永勇等在盐酸替罗非班的合成[J].中国医药工业杂志,2012(06):408
‑
410.上报道了通过制备化合物6与化合物IV缩合制备化合物V，工业如下：
[0012][0013]但此反应会产生双取代杂质，且该杂质在后续提纯步骤中很难去除：
[0014][0015]鉴于目前制备替罗非班中间体化合物(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸存在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产替罗非班中间体化合物(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0016]为克服现有技术的缺陷，寻找一种更好的制备替罗非班中间体(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸的方法，本专利技术提供了一种新的替罗非班中间体化合物，及利用该新中间体制备(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸的新方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，生产成本更低的特点。
[0017]本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0018]本专利技术第一方面提供了一种新的替罗非班中间体化合物，该化合物结构如式III
所示：
[0019][0020]本专利技术第二方面提供了该替罗非班中间体化合物III的制备方法：一种替罗非班中间体化合物III的制备方法包括以下步骤：将化合物II、碱A、催化剂加入有机溶剂A中，搅拌加入对甲苯磺酰氯后室温反应至反应结束后得化合物III：
[0021][0022]优选地，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种，其中特别优选三乙胺。
[0023]优选地，所述的催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、3,5
‑
二甲基吡啶、3
‑
氨基吡啶中的一种，其中特别优选4
‑
二甲氨基吡啶。
[0024]优选地，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。
[0025]优选地，所述的化合物II、对甲苯磺酰氯、碱A、催化剂的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.8～2.5:0.1～0.2，优选1:1.35:2.0:0.15：。
[0026]在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，具体步骤为：反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分液除去水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯重结晶得化合物III。
[0027]本专利技术第三方面提供了该新中间体化合物III用于制备替罗非班关键中间体化合物(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸的方法：
[0028][0029]一种替罗非班中间体化合物(S)
‑2‑
(丁基磺酰氨基)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(吡啶
‑4‑
基)丁氧基)苯基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：室温，向单口烧瓶中加入化合物IV、碱B，加入有机溶剂B低温搅拌后加入化合物III，继续恒温反应，检测反应结束后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，有机相经水洗、盐洗、干燥后蒸除，所得产物加入四氢呋喃及甲醇有机溶液中，滴加碱C溶液，室温反应至反应结束得化合物V。
[0030]优选地，所述的碱B选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢化钠中的一种，其中特别优选叔丁醇钾。
[0031]优选地，所述有机溶B选自干燥的乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种。
[0032]优选地，所述碱C选自氢氧化锂、氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替罗非班中间体化合物，其特征在于，其结构如式III所示：2.一种权利要求1所述的替罗非班中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物II、碱A、催化剂加入有机溶剂A中，搅拌加入对甲苯磺酰氯后室温反应至反应结束后得化合物III：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、钾醇钠、氢化钠中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、3,5
‑
二甲基吡啶、3
‑
氨基吡啶中的一种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、对甲苯磺酰氯、碱A、催化剂的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.8～2.5:0.01～0.1。7.权利要求1所述的替罗非班中间体化合物用于制备替...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，时江华，贾海军，刘忠，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：