一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法。该方法采用邻氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经取代反应、水解反应得到邻吡咯烷基苯甲酸类化合物，或进一步生成相应的酰氯化合物，随后与相应的胺类化合物进行缩合得到邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物。本发明专利技术的方法具有反应条件温和、路线简短、能大量合成以及生产成本低的优点。制备过程中，无需柱层析纯化，只需要重结晶即可得到高纯度的目标产物，适合于大规模工业化生成。适合于大规模工业化生成。

【技术实现步骤摘要】
一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，属于制药领域。

技术介绍

[0002]癌症是当前危害人类健康的重要疾病之一。GLOBOCAN 2020数据库显示，2020年全球癌症新发病例达1930万，死亡病例近1000万。其中，胃癌的发病率位列第五，致死率高居第三。前期工作中，我们应用非经典电子等排原理，设计、合成一系列新型邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物，通过活性筛选发现多个化合物对未分化胃癌具有良好的抑制效果（European Journal of Medicinal Chemistry2022，227，113888；CN 113200908A）。但其存在需要过渡金属催化剂，缩合剂和催化剂用量较大，每一步都需要通过硅胶柱分离来进行纯化，生产成本较高，不能进行大量制备等缺点，不适合工业化生产。
[0003]基于上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种简单高效、条件温和、成本低廉、纯化方法简单、能大量制备、适合工业化生产邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括式一或式二所示步骤：式一其中：X为氯、溴或碘；R1选自氢原子、甲基、甲氧基、苯基、三氟甲基、氟、氯或溴；R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基或环己基；R3选自氢原子、溴或碘；R4选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成酰氯化合物IV'；步骤4中化合物V与N,N
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碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物VI反应得到化合物VII；步骤5中化合物IV或IV'与化合物VII在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到产物VIII；式二其中，X，R1，R2，R3，R4与式一相同；步骤1中化合物I与化合物II在催化剂与碱的作用下发生取代反应得到化合物III；步骤2中化合物III在碱性条件下发生水解反应，并用酸调节pH值得到化合物IV；步骤3中经步骤2制备的化合物IV与氯代试剂发生氯代反应生成化合物IV'；步骤4中化合物VI在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物IX；步骤5中化合物IV或IV'与化合物IX在碱和/或缩合剂的作用下发生缩合反应得到化合
物X；步骤6中化合物X在酸性条件下脱保护得到化合物XI；步骤7中化合物V与N,N
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碳酰二咪唑反应，然后在碱性条件下与化合物XI反应得到化合物VIII。2.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式一、式二所述的步骤1中化合物I、化合物II、催化剂、碱的摩尔比为1: (1.0~2.2):( 0.1~2.2):( 1.1~3.0)；催化剂为单质碘、碘化钾、碘化钠、碘化铵中的至少一种；碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种；溶剂为乙腈、乙腈水溶液、DMF、NMP、DMSO中的一种；反应温度为20 ℃~120 ℃；反应时间为2 h~48 h；反应完成后经过滤、洗涤、减压蒸馏即可得到化合物III，无需进一步纯化。3.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式一、式二所述的步骤2中化合物III与碱的摩尔比为1.0: 0.05~1.0；碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；酸为盐酸、乙酸中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种；反应温度为50 ℃~100 ℃，反应时间为1 h~60 h；化合物III无需进一步纯化。4.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式一、式二所述的步骤3中氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氧化磷、草酰氯、光气、二（三氯甲基）碳酸酯中的一种；催化剂为N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基苯胺、吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种；反应温度为0 ~ 100 ℃，反应时间为1 ~ 10 h。5.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式一所述的步骤4中化合物V、N,N
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碳酰二咪唑、化合物VI、碱的摩尔比为1.0: (1.0~2.0): (1.0~1.5): (1.0~3.0)；碱为DBU、三乙胺中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、THF、乙腈中的一种；反应温度为0~50 ℃，时间为2 ~ 24 h；纯化方法为：反应结束后，减压蒸馏除去低沸点溶剂，再依次用饱和氯化钠、饱和氯化铵和纯水洗涤，得到深黄色固体，即为高纯度化合物VII；式二所述的步骤4中化合物VI、二碳酸二叔丁酯、碱的摩尔比为1.0: (1.0~1.5): (0~2.0)；碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、4
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二甲氨基吡啶中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、甲醇、乙醇中的一种或几种；反应温度为
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20~40 ℃；反应时间为0.5~20 h；纯化方法为：反应结束后，用水和二氯甲烷萃取，收集有机相，洗涤，干燥，减压蒸馏即可得到高纯度化合物IX。6.根据权利要求1中所述的邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式一所述的步骤5中，当反应物为苯甲酸类化合物IV时，化合物IV、化合物VII、缩合剂、碱的摩尔比为1.0: (0.8~1.2): (1.0~2.0): (1.0~2.5)；缩合剂为N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：王震，陈劲进，李霜，江伟凡，刘林义，李博，曾要富，彭雪，王姝之，卓林胜，熊永霞，彭艳，
申请(专利权)人：南华大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：