一种3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
氯
‑4‑
(2
‑
吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种3
‑
氯
‑4‑
(2
‑
吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
氯
‑4‑
(2
‑
吡啶基甲氧基)苯胺作为多种肿瘤药物的结构片段其结构如下：
[0003][0004]WO9615118 A1中首次报道了化合物I的合成方法，该方法使用昂贵的Pt/C做催化剂，工业化生产成本较高。合成方法如下：
[0005][0006]WO2009033581 A1,WO2012136099 A1,CN102766068 A对该方法进行了改进，分别使用锌粉，氯化亚锡，和铁粉作为还原剂，在酸性条件下还原制备化合物I。三种方法可以大大降低使用贵金属催化剂的生产成本，但后处理操作复杂，在工业化生产中产生大量固体废弃物，不利于环保。
[0007]WO2006064196 A1公开了用化合物III与化合物IV反应制备化合物I，收率达到97％。该方法虽然未使用贵金属催化剂，但化合物IV的价格远高于化合物II的制备成本，因此商业化生产难以实现。路线如下：
[0008][0009]WO2005065266 A2中使用化合物III与化合物V反应制备化合物I，该方法使用成本较低的化合物V，但反应收率只有34％，不适合商业化生产。
[0010]
技术实现思路

[0011]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有的3
‑
氯
‑4‑
(2
‑
吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法少，成本高和后处理步骤繁琐的问题。为此，本专利技术提供了一种3
‑
氯
‑4‑
(2
‑
吡啶基甲氧基)苯胺的制备方法。本专利技术提供的方法产率高，产物易分离，产品纯度好，催化剂成本低，具有较好的应用前景。
[0012]本专利技术提供了一种化合物I的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在催化剂、助剂和水合肼的存在下，将化合物II进行还原反应得到化合物I；
[0013][0014]所述还原反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地，所述溶剂为C1‑
C4醇或C4环氧化合物，更佳地，所述溶剂为乙醇。
[0015]所述还原反应中，所述催化剂为本领域此类反应常规的催化剂，较佳地，所述催化剂为三氯化铁，更佳地，所述催化剂为六水合三氯化铁。
[0016]所述还原反应中，所述助剂为本领域此类反应常规的助剂，例如活性炭。
[0017]在某一方案中，所述催化剂为六水合三氯化铁，所述助剂为活性炭。
[0018]所述还原反应中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为20g/L至300g/L，更佳地，所述质量体积比为100g/L或250g/L。
[0019]所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，优选为2:1至100:1，更优选为5：1至100:1；进一步优选为10:1。
[0020]所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为本领域此类反应常规的质量比，较佳地，所述质量比为0.01:1至0.5:1，更佳地，所述质量比为0.05:1至0.4:1，进一步地，所述质量比为0.2:1。
[0021]所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地，所述摩尔比为1:1.5至1:20，更佳地，所述摩尔比为1:2至1:10，进一步地，所述摩尔比为1:3。
[0022]所述还原反应中，所述反应温度为本领域此类反应常规的反应温度，较佳地，所述反应温度为回流温度，所述回流温度是指所述溶剂沸点
±
5℃，更佳地，所述反应温度为60
‑
100℃，进一步地，所述溶剂为乙醇时，所述反应温度优选为75℃至80℃。
[0023]所述还原反应中，所述反应可在保护气中进行，例如在氮气中进行。
[0024]所述还原反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如HPLC，LCMS)进行检测，一般以所述的化合物II消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间为本领域此类反应常规的反应时间，例如1小时。
[0025]所述还原反应中，所述反应结束后优选包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液过滤(例如降温至30
‑
60℃过滤)，洗涤含所述催化剂与所述助剂的滤饼(例如用乙醇洗涤滤饼)；浓缩滤液，加水析晶(例如保持温度50
‑
60℃下加水，降温至20
‑
30℃析晶)，过滤，洗涤滤饼(例如用乙醇的水溶液(乙醇与水的体积比为1:8)洗涤)，干燥滤饼(例如采用真空干燥)可得所述化合物I。
[0026]在某一方案中，所述后处理步骤中得到的所述含催化剂和助剂的滤饼套用至下次反应；较佳地，所述套用的次数为1至10次，例如10次。
[0027]所述后处理步骤中，所述浓缩滤液步骤得到浓缩液的体积与原料中所述化合物II
的质量的比为N mL/g，较佳地，N为3.5至4.5，更佳地，N为4。
[0028]所述后处理步骤中，所述析晶步骤加水的量为本领域此类反应常规水用量，较佳的所述加水的体积与原料中所述化合物II的质量的比为M mL/g；其中，M＝(N
‑
1)
×
m，m可为0至4，N的定义如上所述，优选为2至4，进一步优选为3。
[0029]在某一方案中，所述还原反应优选包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物II、所述催化剂、所述助剂与所述溶剂混合，在75
‑
80℃下加入所述水合肼进行还原反应；反应结束后，将反应液过滤，洗涤滤饼，浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼、干燥可得所述化合物I。
[0030]在某一方案中，所述的还原反应的物料为所述化合物II、所述六水合三氯化铁、所述活性炭、所述水合肼以及所述的溶剂。
[0031]在某一方案中，所述的化合物I的制备方法还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱作用下，将化合物VI与化合物V进行取代反应得到所述化合物II，即可；
[0032][0033]所述取代反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的非质子溶剂，较佳地，所述溶剂为腈类溶剂(例如乙腈)、酮类溶剂(例如丙酮、N
‑
甲基吡咯烷酮或1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮)、含氮化合物溶剂(例如N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或甲基磷酰三胺)和含硫化合物溶剂(例如二甲亚砜、环丁砜)中的一种或多种；更佳地，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0034]所述取代反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：在溶剂中，在催化剂、助剂和水合肼的存在下，将化合物II进行还原反应得到化合物I；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：(1)所述还原反应中，所述溶剂为C1‑
C4醇或C4环氧化合物，较佳地，所述溶剂为乙醇；(2)所述还原反应中，所述催化剂为三氯化铁，较佳地，所述催化剂为六水合三氯化铁；(3)所述还原反应中，所述助剂为活性炭；(4)所述还原反应中，所述化合物II与所述溶剂的质量体积比为20g/L至300g/L，较佳地，所述质量体积比为100g/L或250g/L；(5)所述还原反应中，所述化合物II与所述催化剂的摩尔比为2:1至100:1，优选为5：1至100:1；进一步优选为10:1；(6)所述还原反应中，所述催化剂与所述助剂的质量比为0.01:1至0.5:1，较佳地，所述质量比为0.05:1至0.4:1，更佳地，所述质量比为0.2:1；(7)所述还原反应中，所述化合物II与所述水合肼的摩尔比为1:1.5至1:20，较佳地，所述摩尔比为1:2至1:10，更佳地，所述摩尔比为1:3；(8)所述还原反应中，所述反应的温度为回流温度，所述回流温度是指所述溶剂的沸点
±
5℃，较佳地，所述反应温度为60
‑
100℃，更佳地，所述溶剂为乙醇时，所述反应温度优选为75℃至80℃；(9)所述还原反应中，所述反应在保护气中进行，例如在氮气中进行。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：(1)所述还原反应中，所述催化剂为六水合三氯化铁，所述助剂为活性炭；(2)所述还原反应中，反应结束后包含如下后处理步骤：反应结束后，将反应液过滤，洗涤含催化剂与助剂的滤饼；浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼得所述化合物I；(3)还原反应包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物II、所述催化剂、所述助剂与所述溶剂混合，在75
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80℃下加入所述水合肼进行还原反应；反应结束后，将反应液过滤，洗涤滤饼，浓缩滤液，加水析晶，过滤，洗涤滤饼、干燥可得所述化合物I；(4)所述的还原反应的物料为所述化合物II、所述六水合三氯化铁、所述活性炭、所述水合肼以及所述的溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足如下一个或多个条件：(1)所述后处理步骤中，所述浓缩滤液步骤得到浓缩液的体积与原料中所述化合物II的质量的比为N mL/g，N为3.5至4.5，较佳地，N为4；(2)所述后处理步骤中，所得的所述含催化剂与助剂的滤饼套用至下次反应；较佳地，
所述套用的次数为1至10次，例如10次。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述后...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，于海洋，刘学军，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：