一种无保护不对称制备尼古丁的工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种无保护不对称制备尼古丁的工艺，具体地，以烟酸酯为起始原料，经过四步反应可以制备光学纯的尼古丁。工艺包含以下步骤：烟酸酯与γ

【技术实现步骤摘要】
一种无保护不对称制备尼古丁的工艺


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种无保护不对称制备尼古丁的工艺。

技术介绍

[0002]尼古丁，俗称烟碱，广泛存在于烟草植株和各种茄科植物中，具有独特的生物活性。在农业生产中，尼古丁是一种广泛使用的杀虫剂；在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物，尼古丁也可以作为药物使用，以减少因吸烟造成的健康问题，医疗人员给予戒烟者定量的尼古丁，其型式可能为口嚼式、贴片、含片、香烟替代品或鼻腔喷雾剂等。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，尼古丁还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。
[0003]天然尼古丁，即左旋烟碱，对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10
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100倍，其应用也更为广泛。而目前市场上所用的尼古丁主要来源于植物提取，其来源受到了原材料、气候、土壤以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取尼古丁已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现尼古丁的大规模生产具有重要的意义。尼古丁的化学结构如下式所示：
[0004][0005]烟碱的化学合成研究一直是科学家们所关注的焦点。天然烟碱在1828年首次由德国化学家Posselt和Reimann从烟草中分离出来，并于1904年由A.Pictet和Crepieux首次在实验室中用合成的方式得到。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备尼古丁的研究工作报道。现有的尼古丁的化学合成方法主要分为两大类：
[0006]第一类是先合成消旋烟碱，再通过手性拆分的方法得到光学纯尼古丁，这种方法合成步骤简单，但是需要使用大量的手性拆分试剂使分离纯化操作变得复杂，而且成本较高。参见文献1)Journal of Organic Chemistry,1990,55,1736
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1744；2)Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions I,2002(2),143
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154；3)Synlett,2009(15),2497
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2499；文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252
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1258；专利1)CN 102617547；2)CN 107406411；3)CN 110256403等。
[0007]第二类是直接通过不对称合成的方法得到尼古丁，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法用于大规模制备尼古丁是非常昂贵的，尚未出现商业化的合成路线。
[0008]如Chavdarian等首次报道了尼古丁的不对称合成工作(Journal of Organic Chemisry,1982,47,1069
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1073)，他们以L
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Proline为初始原料制得手性氨基醇的模块，再通过五步反应得到了目标产物(S)
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尼古丁，然而其ee值仅有24％(反应式1)。
[0009]反应式1：
[0010][0011]Helmchen等通过金属铱催化烯丙基还原胺化的策略完成了(S)
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尼古丁的不对称合成(Organic&Biomolecular Chemistry,2005,3,3266
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3268)，其ee值高达99％(反应式2)，其缺点是使用了贵金属铱和钌，且使用量大，导致其成本过高，很难进行工业化。
[0012]反应式2：
[0013][0014]O
’
Brien等通过在手性二胺的作用下选择性锂化、转金属、金属钯催化的Negishi偶联反应(Journal of Organic Chemistry,2011,76(15),5936
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5953)，从简单易得的原料N
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Boc
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四氢吡咯出发，完成了(S)
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尼古丁的不对称合成，其ee值高达84％(反应式3)。
[0015]反应式3：
[0016][0017]M.Ortiz
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Marciales等报道了以3
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溴吡啶为起始原料，经过4步反应可以合成烟碱和假木贼碱的方法(Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46,1252
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1258.)。该方法在合成消旋的烟碱和假木贼碱中，具有步骤简洁的优势(反应式4)。但当该方法应用于合成光学纯的该类生物碱时，不仅使用了价格昂贵的CBS还原剂以及TIPSCl保护试剂，也增加额
外的保护和脱保护的操作，导致步骤增多以及成本的升高。此外，该方法在关环形成相应的生物碱时，出现产物的光学纯出现了大幅下降，由最初的94％ee降为82％ee，从而降低了该方法的应用价值(反应式5)。
[0018]反应式4：
[0019][0020]反应式5：
[0021][0022]综合以上文献和专利，现有不对称合成尼古丁方法中，存在诸多缺点。如所用价格昂贵的CBS还原剂，或需要采用操作较为苛刻的正丁基锂试剂，以及低温反应条件，增加能耗；另外，有些方法需要保护和脱保护的操作，不仅使用保护试剂昂贵，而且增加了步骤，导致分离纯化操作复杂，增加了生产成本和设备成本。
[0023]鉴于此，为了有利于光学纯尼古丁的工业化合成，对人工不对称合成尼古丁的方法进行进一步的改进，降低生产成本和“三废”的排放，提高产品质量，具有重要意义。

技术实现思路

[0024]针对上述制备光学纯尼古丁的方法，其存在反应试剂昂贵、反应条件苛刻、反应步骤多，手性选择性不好，分离纯化困难等诸多的技术问题，本专利技术提供一种无保护不对称制备尼古丁的方法，该方法具有原子经济性高，具有非常高的反应活性，并且能保持优异的立体控制，得到对映选择性非常高的手性产物，反应步骤简短，原料成本低廉，绿色无污染，能够大大降低“三废”量，易于实现工业放大生产的特点。
[0025]本专利技术提供一种尼古丁的制备方法。尼古丁，称为化合物(5)，其结构如下式所示：
[0026][0027]本专利技术提供的制备方法，其可以以化合物(1)为起始物料，与γ
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丁内酯发生缩合反应得到化合物(2)，氢化合物(2)进行不对称催化还原反应得到化合物(3)，化合物(3)经活化得到化合物(4)，化合物(4)与甲胺反应得到化合物(5)，即尼古丁；具体的反应路线如下：
[0028][0029]本专利技术提供一种尼古丁的不对称催化合成方法，通过以下技术方案来实现：
[0030]一方面，本专利技术提供一种制备式(3)化合物的方法：
[0031][0032]所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(3)化合物的方法：所述化合物在用*标记的立体异构体中心具有R或S构型；相对于相反对映体至少70％的对映体过量，所述方法包括以下步骤：将式(2)所示的中间体化合物不对称还原：所述不对称还原是在合适的有机溶剂中，在手性金属催化剂、手性配体、过渡金属、添加剂和氢源存在下进行的；其中，所述的氢源选自氢气、甲酸、甲酸与甲酸盐的混合物、甲酸与有机胺的混合物中的至少一种，所述的过渡金属选自钌、铑、铱、钯、锰、铜和铁中的至少一种。2.根据权利要求1所述的制备式(3)化合物的方法，其特征在于，所述的手性催化剂具有式I所示结构：其中，X,Y各自独立为卤素、醋酸根或氢；表示双膦配体；表示二胺结构。3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述的二胺结构选自以下结构的任意一种或其对应异构体：4.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述的双膦配体选自Binap、H8
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Binap、MeO
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Biphep、C3*
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Tunephos、Segphos、Synphos、SunPhos、Difluophos、P
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Phos、BPE、DIPAMP、DIOP、Duphos、SDP、O
‑
SDP及其对应异构体或其衍生物中至少一种。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述的双膦配体为：5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述的双膦配体为：中的至少一种。6.根据权利要求1或2所述的方法，所述的手性催化剂选自：
其中，双膦配体中的Ar基团表示为芳基，选自苯基、4
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甲基苯基，3,5
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二甲基苯基、3,5
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二叔丁基苯基或3,5
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二叔丁基4
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【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，丁小兵，高爽，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：