一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用，具体涉及心肌纤维化药物领域。所述组胺H2受体拮抗剂为雷尼替丁。本发明专利技术通过TAC手术诱导压力超负荷模型模拟体内心肌纤维化过程，以及利用TGF

【技术实现步骤摘要】
一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术涉及心肌纤维化药物领域，具体涉及一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]目前，心血管病占我国总死亡原因的44.26％
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46.74％，给社会和人们带来的巨大经济负担，是重大的公共卫生问题。心肌纤维化是多种心血管疾病的共同病理特征，是导致心脏结构损伤和心肌功能障碍的关键原因之一。
[0003]临床上对心肌纤维化有治疗作用的药物包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等RAAS抑制剂，其他抗纤维化药物对心肌纤维化临床治疗效果不佳。总体来看，由于纤维化机制的不明确和肌成纤维细胞缺乏特异性靶点，抗纤维化治疗受到阻碍。
[0004]临床研究发现，雷尼替丁可能通过抑制成纤维细胞的增殖与胆管癌细胞的迁移发挥抗纤维化作用，具有治疗肺纤维化和胆管损伤的潜在效果，但在心肌纤维化中的作用尚不清楚。因此，发现雷尼替丁的临床新适应症，阐明其治疗心肌纤维化的潜在机制，为临床开发新的抗心肌纤维化药物提供理论和实验基础，缩短药物研发进程，缓解目前心肌纤维化治疗药物的窘迫处境，有一定社会效益和经济效益。

技术实现思路

[0005]针对现有心肌纤维化治疗中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁在制备治疗心肌纤维化药物中的应用，为研发抗心肌纤维化新药物提供理论和实验基础。
[0006]本专利技术通过TAC手术诱导压力超负荷模型模拟体内心肌纤维化过程，以及利用TGF
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β1刺激小鼠胚胎成纤维细胞构建体外心肌纤维化模型进行实验研究。雷尼替丁通过作用于组胺H2受体，抑制成纤维细胞活化，降低成纤维细胞活化标志物α
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SMA的mRNA水平和蛋白表达，降低胶原合成，减轻心肌纤维化，其抗心肌纤维化作用可能是通过抑制FAK/Src蛋白磷酸化发挥的。作为临床一线用药，雷尼替丁药理明晰，副作用小，安全性好。本专利技术提出雷尼替丁可以减轻压力超负荷诱导的心肌纤维化，对缓解心肌纤维化治疗药物的窘迫处境具有重大意义。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]根据本专利技术第一方面提供的一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用。
[0009]进一步的，所述组胺H2受体拮抗剂为雷尼替丁。
[0010]进一步的，所述心肌纤维化为TAC诱导的心肌纤维化。
[0011]进一步的，所述组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁是通过减少心肌胶原沉积，抑制心肌纤维化相关蛋白的表达发挥对心肌纤维化的治疗作用。
[0012]进一步的，所述心肌纤维化为TGF
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β1诱导的细胞纤维化。
[0013]根据本专利技术第二方面提供的一种组胺H2受体拮抗剂在制备抑制成纤维细胞活化并减少胶原蛋白分泌的药物中的应用，所述组胺H2受体拮抗剂为雷尼替丁。
[0014]进一步的，所述雷尼替丁通过抑制FAK和Src蛋白磷酸化减少下游胶原纤维合成与沉积，进而减轻心肌纤维化。
[0015]根据本专利技术第三方面提供的组胺H2受体拮抗剂在下调α
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SMA、CollagenⅠ和CollagenⅢ纤维化标志物的表达水平或减少TGF
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β1诱导的胶原沉积的药物中的应用。
[0016]本专利技术具有如下优点：
[0017]本专利技术提供了一种组胺H2受体拮抗剂雷尼替丁在制备治疗心肌纤维化药物中的应用。本专利技术通过TAC手术构建小鼠心肌纤维化模型，以及利用TGF
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β1刺激小鼠胚胎成纤维细胞构建体外心肌纤维化模型。经研究发现，雷尼替丁可以减少成纤维细胞活化标志物α
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SMA的mRNA和蛋白表达，抑制CollagenⅠ和CollagenⅢ的转录与蛋白表达，降低心肌间质胶原含量，减轻心肌纤维化。FAK/Src的激活被认为可能促进成纤维细胞的迁移与肌成纤维细胞的转化，是纤维化疾病中潜在的治疗靶点。本专利技术发现，FAK/Src复合物参与心肌纤维化的发展过程，雷尼替丁通过抑制FAK/Src激活可以有效减少下游胶原纤维合成与沉积，进而减轻心肌纤维化程度。本专利技术提供的雷尼替丁治疗心肌纤维化的新适应症，对探索心肌纤维化作用机制和缓解心肌纤维化治疗药物的窘迫处境具有重大意义。
附图说明
[0018]为了更清楚地说明本专利技术的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
[0019]本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本专利技术可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本专利技术所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本专利技术所揭示的
技术实现思路
得能涵盖的范围内。
[0020]图1为超声成像系统心脏形态与功能检测结果，(A.胸骨旁长轴M超图像；B.左心室收缩期内径统计图；C.左心室射血分数统计图；D.左心室短轴缩短率统计图。Sham：假手术组；Model：模型组。*p<0.05)；
[0021]图2为雷尼替丁对TAC诱导的心肌组织形态结构的影响，(A.20倍光镜下HE染色结果；B.20倍光镜下Masson染色结果；C.20倍光镜下天狼猩红染色结果；D.Masson染色纤维化统计结果；E.天狼猩红染色纤维化统计结果。Sham：假手术组；Model：模型组。***p<0.001；****p＜0.0001)；
[0022]图3为雷尼替丁抑制TGF
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β1诱导的细胞总胶原蛋白合成(*p＜0.05)；
[0023]图4为雷尼替丁抑制成纤维细胞纤维化标志物的表达，(A.雷尼替丁抑制纤维化标志物蛋白表达；B.α
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SMA蛋白表达统计；C.CollagenⅠ蛋白表达统计；D.CollagenⅢ蛋白表达统计；E.雷尼替丁抑制α
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SMA的mRNA表达；F.雷尼替丁抑制CollagenⅠ的mRNA表达；G.雷尼替丁抑制CollagenⅢ的mRNA表达。*p＜0.05；**p＜0.01；****p＜0.0001)；
[0024]图5为雷尼替丁抑制小鼠成纤维细胞FAK和Src蛋白磷酸化，(A.雷尼替丁抑制纤维
化细胞中FAK、p
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FAK、Src和p
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Src的蛋白表达；B.FAK蛋白表达统计结果；C.p
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FAK蛋白表达统计结果；D.Src蛋白表达统计结果；E.p
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Src蛋白表达统计结果。**p＜0.01；***p＜0.001；****p＜0.0001)。
具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组胺H2受体拮抗剂在制备治疗心肌纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组胺H2受体拮抗剂为雷尼替丁。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌纤维化为TAC诱导的心肌纤维化。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组胺H2受体拮抗剂是通过减少心肌胶原沉积，抑制心肌纤维化相关蛋白的表达发挥对心肌纤维化的治疗作用。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌纤维化为TGF
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β1诱导的细胞纤维化。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈欣，张婕鑫，杨利文，唐宋元，李昆蔚，郑巧奇，呼永河，刘华伟，
申请(专利权)人：成都市第三人民医院，
类型：发明
国别省市：