用于糖尿病治疗和β细胞再生的方法和组合物技术

本公开的方面涉及用于通过抑制HIF1α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于糖尿病治疗和
β
细胞再生的方法和组合物
[0001]本申请要求2020年8月18日提交的美国临时申请号63/067,187和2021年4月1日提交的美国临时申请号63/169,776的优先权权益，这些临时申请的全部以全文引用的方式并入本文中。
[0002]序列表
[0003]本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年8月16日，命名为UCLA_P0116WO_Seq_Listing.txt，并且大小为22,602个字节。


[0004]本专利技术的方面至少涉及分子生物学和医学的领域。

技术介绍

[0005]在2型糖尿病(T2D)患者中，β细胞功能存在逐渐下降，这在一定程度上与胰岛淀粉样胰多肽(IAPP)的毒性寡聚物的积聚有关[3
‑
5]。尽管有充分的证据表明β细胞应激(线粒体网络和活性改变、Ca
2+
毒性、氧化和DNA损伤)[6
‑
9]，但β细胞消耗的速度出奇地慢，甚至在T2D发作后数十年，β细胞质量仍保持在35％与76％之间[4]。然而，β细胞质量的相对保持与T2D发作前β细胞葡萄糖反应性的早期丧失形成对比。这表明，尽管T2D患者中的大多数β细胞是能存活的，但这些细胞功能失调。
[0006]在急性损伤后，在健康组织的细胞中，缺氧诱导因子
‑1‑
α(HIF1α)会启动成功的组织修复所需的一系列步骤[10,11]。首先，HIF1α靶标6
‑
磷酸果糖
‑2‑
激酶/果糖
‑
2,6
‑
双磷酸酶3(PFKFB3)介导了重大的代谢重塑，从线粒体依赖性氧化磷酸化到经由有氧糖酵解的高通量，从而不论氧气的可用性而产生ATP。能量转移到有氧糖酵解允许通过经由磷酸戊糖途径而使核苷酸合成增加来进行DNA修复[12]。高通量糖酵解还使线粒体网络能够在细胞核周围采取防御性碎片化姿态，这保护了线粒体免受损伤引发的Ca
2+
毒性的影响[13]。其次，保留DNA损伤的细胞通过细胞凋亡被消除，而那些不具有DNA损伤的细胞则用于再生丢失的组织。组织再生通过祖细胞干细胞扩增、去分化后的复制或转分化来实现。第三，一旦组织再生完成，诱导HIF1α
‑
PFKFB3通路的损伤信号就会减弱，并且细胞会重新保持其功能代谢状态。
[0007]与健康组织不同，患有T2D的人体中的β细胞仍然被困在HIF1α损伤/修复反应的促存活阶段，其中新陈代谢和线粒体网络发生改变，这以丢失β细胞功能为代价来减慢细胞消耗的速度[2]。尽管进行了广泛的研究，但仍不清楚为何β细胞无法进行成功再生。需要用于诱导受损细胞消除和健康细胞(例如，β细胞)再生以改善胰岛素敏感性和更好地治疗罹患糖尿病的受试者的方法和组合物。

技术实现思路

[0008]本公开的方面提供了用于治疗糖尿病和相关病症(包括2型糖尿病)的方法，以及
可用于此类方法的组合物。本公开的实施例通过提供用于通过抑制HIF1α活性，在一些情况下结合抑制PFKFB3活性来促进健康β细胞再生的方法和组合物来满足某些需求。某些方面涉及用于治疗2型糖尿病的方法，其包括提供HIF1α抑制剂。此类方法可进一步包括施用PFKFB3抑制剂。在一些实施例中，还公开了包含HIF1α抑制剂和PFKFB3抑制剂的药物组合物。
[0009]本公开的实施例包括：用于治疗受试者与蛋白质错误折叠相关的病症的方法、用于治疗受试者的糖尿病的方法、用于治疗受试者的2型糖尿病的方法、用于治疗受试者的1型糖尿病的方法、用于诊断2型糖尿病的方法、用于确定患有2型糖尿病的受试者对HIF1α抑制剂治疗的敏感性的方法、用于改善胰岛素敏感性的方法、用于将HIF1α抑制剂靶向至β细胞的方法、用于确定PFKFB3表达水平的方法、用于杀死受损β细胞的方法、用于刺激健康β细胞再生的方法、包含一种或多种HIF1α抑制剂的组合物、包含一种或多种PFKFB3抑制剂的组合物以及包含HIF1α抑制剂和PFKFB3抑制剂的组合物。所公开的方法可包括以下步骤中的至少1、2、3、4、5个或更多个：提供有效量的HIF1α抑制剂、提供有效量的PFKFB3抑制剂、诊断受试者是否患有2型糖尿病、诊断受试者是否患有1型糖尿病、鉴定受试者患有2型糖尿病、鉴定受试者处于患有2型糖尿病的风险中、鉴定受试者患有前驱糖尿病、测量受试者中PFKFB3的表达水平、测量受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平、确定受试者在受试者的β细胞中具有增加的PFKFB3表达水平以及为受试者提供一种或多种针对2型糖尿病的额外治疗。前述步骤中的一个或多个可以从本公开的实施例中排除。本公开的组合物可包括以下项中的1、2、3、4种或更多种：HIF1α抑制剂、PFKFB3抑制剂、靶向分子、GLP
‑
1受体抗体、二甲双胍、GLP
‑
1受体激动剂、DPP
‑
4抑制剂、磺酰脲类和一种或多种药用赋形剂。前述组分中的一种或多种可以从本公开的实施例中排除。
[0010]在一些实施例中，本文公开了一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的HIF1α抑制剂。在一些实施例中，本文还公开了一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，其包括向受试者施用有效量的HIF1α抑制剂，该受试者经确定为在来自该受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平相对于来自未罹患2型糖尿病的健康受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平有所增加。在一些实施例中，公开了一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，该方法包括(a)确定受试者在来自该受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平相对于来自未罹患2型糖尿病的健康受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平有所增加；以及(b)向该受试者施用有效量的HIF1α抑制剂。在一些实施例中，公开了一种在患有2型糖尿病的受试者中刺激健康β细胞再生的方法，其中健康β细胞不表达PFKFB3，该方法包括向受试者施用有效量的HIF1α抑制剂。
[0011]在一些实施例中，HIF1α抑制剂促进HIF1α降解。在一些实施例中，HIF1α抑制剂抑制HIF1α/HIF1β二聚体形成。在一些实施例中，HIF1α抑制剂降低HIF1α转录活性。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为KC7F2、IDF
‑
11774、氨基黄酮、AJM290、AW464、坦螺旋霉素(tanespimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、PX
‑
478或FM19G11。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为核酸抑制剂。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为反义寡核苷酸。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为EZN
‑
2698。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为siRNA或短发夹RNA。在一些实施例中，HIF1α抑制剂为白藜芦醇、雷帕霉素、依维莫司、CCI779、水飞蓟宾、地高辛、YC
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的HIF1α抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂促进HIF1α降解。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂抑制HIF1α/HIF1β二聚体形成。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂降低HIF1α转录活性。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为KC7F2、IDF
‑
11774、氨基黄酮、AJM290、AW464、坦螺旋霉素(tanespimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、PX
‑
478或FM19G11。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为核酸抑制剂。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为反义寡核苷酸。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为EZN
‑
2698。9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为siRNA或短发夹RNA。10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为白藜芦醇、雷帕霉素、依维莫司、CCI779、水飞蓟宾、地高辛、YC
‑
1、异硫氰酸苯乙酯、黑毛霉素、夫拉平度、硼替佐米、两性霉素B、Bay 87
‑
2243、PX
‑
478或甘尼他昔布(ganetasipib)。11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为抗HIF1α抗体或抗体样分子。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为纳米抗体。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部、经由吸入或经由两种或更多种施用途径的组合施用。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用PFKFB3抑制剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为3
‑
(3
‑
吡啶基)
‑1‑
(4
‑
吡啶基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮(3
‑
PO)或其类似物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为3
‑
PO的类似物，其中所述类似物为1
‑
(4
‑
吡啶基)
‑3‑
(2
‑
喹啉基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮(PFK 15)。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为BrAcNHEtOP、YN1、YZ9、PQP、PFK
‑
158、化合物26、KAN0436151或KAN0436067。18.根据权利要求14所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为核酸抑制剂。19.根据权利要求14所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为反义寡核苷酸。20.根据权利要求14所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为siRNA或短发夹RNA。21.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂可操作地连接至靶向分子，所述靶向分子经配置为结合于所述受试者的β细胞。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述靶向分子为抗体。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述靶向分子为抗体样分子。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述靶向分子经配置为结合于GLP
‑
1受体。25.根据权利要求14至24中任一项所述的方法，其中向所述受试者依次施用所述HIF1α抑制剂和所述PFKFB3抑制剂。26.根据权利要求14至24中任一项所述的方法，其中基本上同时向所述受试者施用所述HIF1α抑制剂和所述PFKFB3抑制剂。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂可操作地连接至靶向分子，所述靶向分子经配置为结合于所述受试者的β细胞。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述靶向分子为抗体。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述靶向分子为抗体样分子。30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述靶向分子经配置为结合于GLP
‑
1受体。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用所述有效量的所述HIF1α抑制剂增加所述受试者的胰岛素敏感性。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有或尚未被诊断患有癌症。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述受试者已经患有2型糖尿病。34.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其进一步包括，在所述施用之前，诊断所述受试者患有所述2型糖尿病。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述受试者先前接受过针对2型糖尿病的治疗。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者经确定为对先前的治疗具有抗性。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有或尚未被诊断患有糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变。38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其进一步包括测量来自所述受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平。39.根据权利要求38所述的方法，其中来自所述受试者的所述β细胞中PFKFB3的所述表达水平相对于来自未罹患2型糖尿病的健康受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平有所增加。40.一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，其包括向受试者施用有效量的HIF1α抑制剂，所述受试者经确定为在来自所述受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平相对于来自未罹患2型糖尿病的健康受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平有所增加。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂促进HIF1α降解。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂抑制HIF1α/HIF1β二聚体形成。43.根据权利要求40所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂降低HIF1α转录活性。44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为KC7F2、IDF
‑
11774、氨基黄酮、AJM290、AW464、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、PX
‑
478、FM19G11。45.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为核酸抑制剂。
46.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为反义寡核苷酸。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述HIF1a抑制剂为EZN
‑
2698。48.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为siRNA或短发夹RNA。49.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为白藜芦醇、雷帕霉素、依维莫司、CCI779、水飞蓟宾、地高辛、YC
‑
1、异硫氰酸苯乙酯、黑毛霉素、夫拉平度、硼替佐米、两性霉素B、Bay 87
‑
2243、PX
‑
478或甘尼他昔布。50.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为抗HIF1α抗体或抗体样分子。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂为纳米抗体。52.根据权利要求40至51中任一项所述的方法，其中所述抑制剂经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部、经由吸入或经由两种或更多种施用途径的组合施用。53.根据权利要求40至52中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用PFKFB3抑制剂。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为3
‑
(3
‑
吡啶基)
‑1‑
(4
‑
吡啶基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮(3
‑
PO)或其类似物。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为3
‑
PO的类似物，其中所述类似物为1
‑
(4
‑
吡啶基)
‑3‑
(2
‑
喹啉基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮(PFK 15)。56.根据权利要求53所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为核酸抑制剂。57.根据权利要求53所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为反义寡核苷酸。58.根据权利要求53所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂为siRNA或短发夹RNA。59.根据权利要求53至58中任一项所述的方法，其中所述PFKFB3抑制剂可操作地连接至靶向分子，所述靶向分子经配置为结合于所述受试者的β细胞。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述靶向分子为抗体。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述靶向分子为抗体样分子。62.根据权利要求59至61中任一项所述的方法，其中所述靶向分子经配置为结合于GLP
‑
1受体。63.根据权利要求53至62中任一项所述的方法，其中向所述受试者依次施用所述HIF1α抑制剂和所述PFKFB3抑制剂。64.根据权利要求53至62中任一项所述的方法，其中基本上同时向所述受试者施用所述HIF1α抑制剂和所述PFKFB3抑制剂。65.根据权利要求40至64中任一项所述的方法，其中所述HIF1α抑制剂可操作地连接至靶向分子，所述靶向分子经配置为结合于所述受试者的β细胞。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述靶向分子为抗体。67.根据权利要求65所述的方法，其中所述靶向分子为抗体样分子。68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述靶向分子经配置为结合于GLP
‑
1受体。
69.根据权利要求40至68中任一项所述的方法，其中施用所述有效量的所述HIF1α抑制剂增加所述受试者的胰岛素敏感性。70.一种治疗受试者的2型糖尿病的方法，所述方法包括：(a)确定受试者在来自所述受试者的β细胞中PFKFB3的表达水平相对于来自未罹患2型糖尿病的健康受...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯拉维察，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：