咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用，咔唑甲基苯基醚类衍生物的结构如通式I或II所示：目前靶向PD

【技术实现步骤摘要】
咔唑甲基苯基醚类衍生物、其制备方法和应用


[0001]本专利技术公开了一类咔唑甲基苯基醚类衍生物、及其制备方法和用途。具体而言，涉及通式I和通式II所示的咔唑甲基苯基醚类衍生物，其制备方法以及该类化合物在治疗与PD
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1/PD
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L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

技术介绍

[0002]当今，癌症是世界上对人类危害最大的疾病之一，也是导致人类死亡的主要原因。每年都有大量的人罹患各种癌症，大量的资源被用于癌症的治疗。近年来，肿瘤免疫治疗(Immunology Oncology Therapy)已成为恶性肿瘤治疗领域的重要手段之一，它正在给各种类型肿瘤的治疗带来革命性的变化。
[0003]免疫系统不仅能够通过影响破坏肿瘤侵袭和转移能力的肿瘤抑制基因来发挥调节癌症命运的作用；而且，它还能促进肿瘤细胞转化，促进肿瘤生长，从而塑造肿瘤细胞的免疫原性。免疫系统由共刺激信号(T细胞受体)和共抑制信号(免疫检查点)来调节。共刺激信号通路刺激免疫系统释放级联免疫调节蛋白，通过阻止病原体生长来消除病原体。免疫系统检查点不仅维持自我耐受，而且在对病原感染作出免疫反应时保护正常组织免受不必要的损伤。不幸的是，肿瘤细胞已经学会利用刺激免疫检查点和逃避细胞毒性免疫系统的机制，尤其是针对肿瘤抗原特异性T细胞的机制。这在一定程度上解释了包括实体和血液类型在内的恶性肿瘤的转移性质，并阐明了肿瘤免疫逃逸的本质。免疫检查点抑制剂通过配体
‑
受体相互作用来阻断免疫检查点，继而恢复共刺激性T细胞的抗肿瘤免疫反应达到肿瘤治疗的目的。抑制性的免疫检查点分子作为癌症免疫治疗的靶点已引起广泛关注，它们已经在多种癌症治疗方面得到广泛的应用。由于分别发现免疫检查点分子CTLA
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4和PD
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1，美国免疫学家詹姆斯
·
埃利森(James P Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)共同获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。众所周知，肿瘤免疫治疗领域最重要的进展之一是PD
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1/PD
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L1通路抑制剂的发现、开发和临床应用，PD
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1/PD
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L1通路因此成为肿瘤免疫学领域最有希望的靶点之一。
[0004]程序性细胞死亡蛋白
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1(PD
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1)(也称为CD279)是一种免疫共抑制分子。它是一种由288个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白。它是由日本学者本庶佑从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中发现的。PD
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1蛋白由活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达。PD
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1蛋白有两种配体：程序性死亡配体
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1(PD
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L1)和程序性死亡配体
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2(PD
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L2)，属于B7家族，具有37％的序列同源性。PD
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L1蛋白(也称为B7H1或CD274)存在于许多不同免疫细胞(抗原呈递细胞、B细胞、T细胞)、组织细胞(包括心、肺、肝、胰岛、血管内皮、上皮细胞、肌肉细胞等)和肿瘤细胞的表面。PD
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L2蛋白(CD273)的表达受限，仅见于树突状细胞(DCs)和少数肿瘤细胞系。PD
‑
1/PD
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L1通路抑制剂可以通过干扰PD
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1蛋白和PD
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L1蛋白的相互作用来阻断该通路，从而增强T细胞的活性，促进细胞毒性T淋巴细胞的增殖，增强机体抗肿瘤免疫反应。研究表明，PD
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1/PD
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L1通路抑制剂对多种类型的肿瘤均显示出良好的治疗效果，如：黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮细胞癌、肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、经典霍奇金淋
巴瘤等。近年来，靶向PD
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1/PD
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L1信号通路的单克隆抗体药物(MAbs)在临床研究中展现出了显著的抗肿瘤效果，且毒性较低，因而发展十分迅速，应用越来越广泛。迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)已批准了七种针对PD
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1/PD
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L1通路的单克隆抗体药物用于临床治疗，包括四种PD
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1单抗(Pembrolizumab、Nivolumab、Cemiplimab和Dostarlimab)和三种PD
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L1单抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab)。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的技术问题是提供一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其制备方法、和其在制备预防或治疗与PD
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1/PD
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L1信号通路有关疾病药物中的用途。
[0006]如通式I或II所示的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，
[0007][0008]R1可以是下列之一：氢、C1
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8饱和烷基、C1
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5烷氧基；
[0009]R2可以是下列之一：R3可以是下列之一：取代的C1
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8饱和烷氨基、取代的C2
‑
6不饱和烷氨基、取代的C2
‑
6氮杂环
‑1‑
基，取代基可以是氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或四氮唑基；
[0010]R4可以是下列之一：R5可以是下列之一：取代的C1
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8饱和烷氨基、取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代基可以是氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或四氮唑基。
[0011]另外，上述反应中的起始原料及中间体较容易得到。通式I或通式II所述药学上可接受的盐包括不同酸所成的盐，如与下列无机酸或有机酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸或乳酸。通式I或通式II所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐。在本专利技术范围内的所有这些盐都可采用常规方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，R1是下列一种：氢、C1
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8饱和烷基、C1
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5烷氧基；R2是下列一种：R3是下列一种：取代的C1
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8饱和烷氨基、取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代基是氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或四氮唑基。2.如通式II所示的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，R1是下列一种：氢、C1
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8饱和烷基、C1
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5烷氧基；R4是下列一种：R5是下列一种：取代的C1
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8饱和烷氨基、取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代的C2
‑
6氮杂环
‑1‑
基，取代基是氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或四氮唑基。3.根据权利要求2所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，所述咔唑甲基苯基醚类衍生物为下列之一：3
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{5
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(9H
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咔唑
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基甲氧基)
‑2‑
[(2
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羟基
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乙基氨基)甲基]苯氧基甲基}苯甲腈，2
‑
{5
‑
(9H
‑
咔唑
‑3‑
基甲氧基)
‑2‑
[2
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羟基乙基氨基)甲基]苯氧基甲基}异烟腈，
4.根据权利要求1或2所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐，为所述咔唑甲基苯基醚类衍生物与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。5.根据权利要求4所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸是甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子是锂离子，钠离子或钾离子；所述的碱土金属离子是钙离子或镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱是甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或吗啉。6.制备权利要求1所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物的方法，其特征在于，其制备路线如下：(a)以式1所示的对硝基苯甲醇为原料，三异丙基氯硅烷作为保护基，进行保护硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孟宇，张文，张华，吴彩云，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：