６－姜酚的新用途制造技术

本发明专利技术披露了６－姜酚的新用途。６－姜酚分别调节哺乳动物包括人的Ｍ８和Ｖ１亚型瞬变受体电位离子通道（简称ＴＲＰＭ８和ＴＲＰＶ１），用于制备所述离子通道参与的相关疾病（如冷痛觉过敏、巴金森氏症、疼痛性膀胱综合症、慢性阻塞性肺疾患等以及皮肤、前列腺、乳腺、肺、结肠的肿瘤等）的药物。本发明专利技术的６－姜酚的作用强度高于辣椒素。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及源于中药的化合物6-姜酚的新用途。具体而言，本专利技术涉及6-姜酚 在制备调节M8和VI亚型瞬变受体离子通道(M8and Vlsubtype of Transient Receptor Potential ion channel)(以下简称TRPM8和TRPV1)的化合物以及在制备相关病理过程和 疾病的药物中的用途。
技术介绍
瞬变受体离子通道(TRP)是近几年在哺乳类和人类细胞上发现的细胞膜或胞内 细胞器膜上的一类跨膜结构，可感受众多细胞内外信息，通过TRP的激活或阻断，启闭钙离 子通道，使胞外或胞内钙库的钙离子进入或排出胞浆，经胞内信号转导途径修饰细胞功能， 参与多种病理过程，是当前国际上研究开发新药的新靶标。目前，TRP已是有30个成员、七 个亚家族的超家族。TRPM8初始被认为是在前列腺中作为雄激素刺激反应的一种通道。2002年McKemy 等在三叉神经细胞中成功克隆了该受体通道，当时称作冷和辣椒素敏感受体(cold and menthol sensitive receptor 1，CMR1)，现在命名为 TRPM8，是 TRP 通道家族中 TRPM 亚家族 成员之一。目前发现，TRPM8能被物理因素、化学物质以及胞内酸碱度等所激活、抑制或调 节；主要分布在三叉神经节和背根神经节的小型神经元、前列腺上皮、味觉乳头、睾丸、曲细 精管、阴囊皮肤、膀胱细胞、膀胱尿路上皮、肺、胸腺、乳腺、小肠上皮等组织器官上；在恶性 肿瘤上，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌也有表达；参与了冷痛觉过敏、巴金 森氏症、疼痛性膀胱综合症、慢性阻塞性肺疾患等病理过程，与皮肤、前列腺、乳腺、肺、结肠 等肿瘤的发生发展有关。如辣椒素可上调TRPM8，抑制恶性黑色素瘤的增殖；抑制TRPM8的N -(3-aminopropyl)~2~{oxy}_N_(2-thienylmethyl)benzamide hydrochloride salt(AMTB)可缓解疼痛性膀胱综合症。TRPV1是1997年被Juilin S等克隆成功的TRPV亚家族的通道蛋白，曾被称为辣 MM^W (Capsaicin receptor) >I(Vanilloidreceptor subtype 1,VR1), 是目前TRP家族各成员中研究最多的一种亚型。它广泛分布于脑、心血管、肺、消化、泌尿 生殖等系统的众多脏器、各种上皮内皮细胞等的感觉神经上。已有资料提示，它的过度表 达或激动可致热痛觉过敏、异常性疼痛、偏头痛、牙痛、外阴痛、疼痛性胃肠病，参与食管炎、 胃食道泛流症、功能性肠疾患、溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反应性增高、骨关节炎 以及咳嗽、慢性阻塞性肺疾患和哮喘、过敏性鼻炎等病理过程，以及与胰岛素非依赖性糖尿 病、肌无力综合症、神经分裂症和乳腺癌等的发生发展有关；它参与调控血管张力和血管通 透性，有扩血管作用，它的激活有助于缓解缺血再灌注损伤，对心脑有保护作用；也能有利 于提高听阈。据报导，目前国际上正在研制有关激动或拮抗TRPV1的新药，如辣椒素的透皮 贴剂治HIV神经病变伴疼痛、Caspsaicin注射治疼痛、GRC621 口服治骨关节痛等均在进行 III—I期临床试验。6-姜酚又称6-姜辣素、姜醇、姜酮醇等(6-gingerol，CAS :23513-14_6)，其分子式C17H2604，分子量294. 39，是中药生姜的主要成分，有止痛等作用。可直接从生姜中分 离提取，也可市售获得。现有的产品规格包括6-姜酚纯度≥50%，≥90%，≥98%等等。经检索PubMed、CNKI等公开的文献，未见6_姜酚对TRPM8和TRPVl有作用的报导。
技术实现思路
本专利技术一方面涉及6-姜酚在制备在哺乳动物包括人中下调TRPM8的化合物中的 用途。6-姜酚可下调TRPM8，从而可用于制备预防和/或治疗TRPM8参与的有关慢性阻 塞性肺病变、巴金森氏病、疼痛性膀胱综合症、冷痛觉过敏、恶性肿瘤的药物。所述的恶性肿 瘤包括黑色素瘤、前列腺、乳腺、胰腺的恶性肿瘤。本专利技术另一方面涉及6-姜酚在制备在哺乳动物包括人中上调TRPVl的化合物中 的用途。6-姜酚可上调TRPV1，从而可用于制备预防和/或治疗TRPVl所涉及的热痛觉过 敏、异常性疼痛、偏头痛、牙痛、外阴痛、疼痛性胃肠病，食管炎、胃食道泛流症、功能性肠疾 患、溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反应性增高、骨关节炎、咳嗽、慢性阻塞性肺疾患 和哮喘、过敏性鼻炎，以及与胰岛素非依赖性糖尿病、肌无力综合症、神经分裂症和乳腺癌、 胰腺癌等病患的药物。本专利技术的6-姜酚可进一步与药学上可接受的、可广泛使用本领域公知的各种载 体组合使用，所述的载体如稀释齐 、粘合齐 、吸收剂、崩解齐 、分散齐 、湿润剂、助溶齐 、缓冲 齐U、表面活化剂等。本专利技术的6-姜酚可分别制成粉体、液体和气体等各种剂型。所述剂型可以是适合 肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠给药的剂型。本专利技术的6-姜酚或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为 肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔或直肠等。由此可见，6-姜酚能上调TRPVl和下调TRPM8的表达，有TRPVl激动剂样和TRPM8 拮抗剂样作用。本专利技术涉及6-姜酚在制备在哺乳动物包括人中用于激动TRPV 1和抑制TRPM8的 药物中的用途。TRPM8是近10年来在哺乳类包括人类机体细胞上新发现的一种离子通道，对其 在健康和疾病中的作用正在不断被认识，但目前临床尚无干预其功能而防治相应疾病的药 物，亦未见该类新药研究开发的报导。本专利技术具有显著的创造性，可为冷痛觉过敏、巴金森 氏症、疼痛性膀胱综合症、慢性阻塞性肺疾患等以及皮肤、前列腺、乳腺、肺、结肠等肿瘤的 防治提供一种新的选择。辣椒素是目前公认的实验用的激动剂，本专利技术的6-姜酚的作用强 度均高于辣椒素。具体实施例方式化合物的获取和处置采用公知市售的6-姜酚，纯度> 90 %，按需配制成每升的 微摩尔浓度(μπιο · L—1)。大鼠背根神经节细胞(DRG)的制备背根神经节细胞是哺乳类和人类的外周神经 系统主要传入神经元，表达了多种TRP受体通道蛋白，在神经保护、神经损伤后修复、伤害 性刺激传导、病理发生发展和生理性过程中起重要作用。为探讨6-姜酚对TRPM8的影响， 选用大鼠(SD种系)乳鼠(出生后5天以内)，无菌条件下取出脊殖两侧的背根神经节，清 除其余组织，相继用胶原酶和胰蛋白酶消化，离心，弃去消化液，在常规培养液中，将其吹打 成单细胞悬液，计数并调整至每毫升中含105个神经元，培养于预先已包被层粘连蛋白等的 培养皿内，37°C、5% C02培养48小时，用喜树碱抑制其他杂细胞的增殖，继续培养，获得高 纯度(> 98% )的背根神经节细胞。DRG细胞TRPM8或TRPVlmRNA表达的检测在正常或过高、过低环节温度、相应激 动剂以及受试药物处理培养的DRG细胞一定时间后，弃去培养液并洗涤细胞，按本领域公 知的方法提取被处理细胞的总RNA，测定其含量并制备其cDNA。在IQ5荧光定量PCR仪上加 入定量的cDNA和TRPM8或TRPV1基因本文档来自技高网...

【技术保护点】
６－姜酚在制备在哺乳动物中下调ＴＲＰＭ８的化合物中的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜廷良，隋峰，霍海如，李兰芳，郭淑英，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]