布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法技术

本申请提供了一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法。本申请通过醚键或酯键在母体化合物上引入增溶性基团，使得化合物的水溶性得到明显改善，其中，通过醚键引入增溶性基团得到的改性化合物具有良好的水溶性和口服生物利用度；通过酯键引入增溶性基团得到的前药化合物具有良好的水溶性，其在有机相和水相中表现出良好的化学稳定性，并且在体内可以被血浆中的代谢酶快速转化为母体化合物。血浆中的代谢酶快速转化为母体化合物。

【技术实现步骤摘要】
布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法


[0001]本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
，特别是一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(Kinase)可将ATP末端的γ
‑
磷酸基团转移至底物上，催化多种底物蛋白质氨基酸残基磷酸化，进而影响细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化，故成为了抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，大部分的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，其在抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡中起着非常重要的作用，是目前靶向药物研发中最为理想的靶点。
[0003]根据酪氨酸激酶是否存在于细胞膜受体中可将其分成受体型酪氨酸激酶(Receptor PTKs)和非受体型酪氨酸激酶(Non
‑
receptor PTKs)两大类。非受体型酪氨酸激酶包含JAK、Tec和FAK家族激酶。Tec家族激酶主要在淋巴细胞和髓样细胞中表达，该家族成员中的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase，Btk)在连接细胞表面B细胞受体(B
‑
cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，是B细胞增殖、存活、分化与凋亡的关键调节物。研究表明布鲁顿酪氨酸激酶过度表达可引起B细胞异常增殖，进而引起血液恶性肿瘤，如慢性淋巴白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)等。因此，开发抑制布鲁顿酪氨酸激酶异常表达的抑制剂可以有效地治疗B细胞过度增殖引起的血液恶性肿瘤。另外，有研究证明布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂也可以用于治疗如多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病。
[0004]目前市面上已经有6种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂——伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、奥布替尼(Orelabrutinib)、替拉鲁替尼(Tirabrutinib)以及吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)。目前研究中的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂主要分为可逆型和不可逆型抑制剂。可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂与激酶产生较弱、可逆的结合力，如氢键、范德华力和疏水作用，往往存在着选择性差、药效弱、易产生耐药性等缺点。不可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂能与布鲁顿酪氨酸激酶的氨基酸残基(如半胱氨酸和苏氨酸)相互作用并形成共价键，导致蛋白质构象的改变，从而使该靶点永久性失活，有效解决了可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的问题。
[0005]现有专利申请(PCT/CN2012/001432)中公开了一种针对布鲁顿酪氨酸激酶的(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类抑制剂，其属于不可逆共价抑制剂。但具有该骨架的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂水溶性很差，口服生物利用度极低，使该系列药物分子在临床前的研究极大受限。

技术实现思路

[0006]鉴于上述问题，提出了本申请以便提供克服所述问题或者至少部分地解决所述问题的一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法，包括：
[0007]一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，所述抑制剂的结构式为：
[0008][0009]其中，X1为
‑
N；R1为
‑
H、
‑
C(O)
‑
L1或
‑
S(O)2‑
L1，其中，L1为C
l
‑3烷基、任选地被C1‑3烷基取代的C2‑3烯基或C
l
‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
C2‑3烯基；R2为
‑
H、
‑
C(O)
‑
L2或
‑
S(O)2‑
L2，其中，L2为C
l
‑3烷基、任选地被C1‑3烷基取代的C2‑3烯基或C
l
‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
C2‑3烯基；
[0010]X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；
[0011]X3为
‑
H、卤素或C1‑6烷基；
[0012]X4为
‑
H、C1‑6烷基、
‑
(NH
‑
CO)
n
L
‑
L3、
‑
(CO
‑
NH)
n
‑
L
‑
L3或
‑
(NH
‑
CO)
n
‑
NH
‑
L
‑
L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1‑3亚烷基或C2‑3亚烯基；L3为被1
‑
3个取代基取代的C3‑8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代C
I
‑6烷基。
[0013]优选的，X2为醚键；R3独立存在，并且为
‑
H、C1‑6烷醇基、C1‑6烷基氨基、N
‑
甲基吡咯烷基、N
‑
乙基吡咯烷基或杂环基烷基；所述杂环基烷基包括4
‑
乙基
‑
吗啉基、4
‑
丙基吗啉基、呋喃
‑2‑
基甲基、呋喃
‑3‑
基甲基、吡啶
‑3‑
基甲基、四氢呋喃
‑2‑
基乙基和吲哚
‑2‑
基丙基；
[0014]或，R3与X1相连接，并且为C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基或杂环烷基；所述C1‑6烷氧基C1‑6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2
‑
甲氧基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1
‑
乙氧基
‑1‑
甲基乙基和1
‑
乙氧基
‑2‑
甲氧基乙基；所述杂环烷基包括4
‑
乙基吗啉基、4
‑
丙基吗啉基、呋喃
‑2‑
基甲基、呋喃
‑3‑
基甲基、吡啶
‑3‑
基甲基、(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基、(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基、四氢呋喃
‑2‑
基甲基和四氢呋喃
‑2‑
基乙基和吲哚
‑2‑
基丙基。
[0015]优选的，X2为醚键；R3独立存在，并且为
‑
H、1
‑
丙醇基、三乙胺基、N
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构式为：其中，X1为
‑
N；R1为
‑
H、
‑
C(O)
‑
L1或
‑
S(O)2‑
L1，其中，L1为C
l
‑3烷基、任选地被C1‑3烷基取代的C2‑3烯基或C
l
‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
C2‑3烯基；R2为
‑
H、
‑
C(O)
‑
L2或
‑
S(O)2‑
L2，其中，L2为C
l
‑3烷基、任选地被C1‑3烷基取代的C2‑3烯基或C
l
‑3烷基
‑
NHC(O)
‑
C2‑3烯基；X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；X3为
‑
H、卤素或C1‑6烷基；X4为
‑
H、C1‑6烷基、
‑
(NH
‑
CO)
n
L
‑
L3、
‑
(CO
‑
NH)
n
‑
L
‑
L3或
‑
(NH
‑
CO)
n
‑
NH
‑
L
‑
L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1‑3亚烷基或C2‑3亚烯基；L3为被1
‑
3个取代基取代的C3‑8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代C
I
‑6烷基。2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为醚键；R3独立存在，并且为
‑
H、C1‑6烷醇基、C1‑6烷基氨基、N
‑
甲基吡咯烷基、N
‑
乙基吡咯烷基或杂环基烷基；所述杂环基烷基包括4
‑
乙基
‑
吗啉基、4
‑
丙基吗啉基、呋喃
‑2‑
基甲基、呋喃
‑3‑
基甲基、吡啶
‑3‑
基甲基、四氢呋喃
‑2‑
基乙基和吲哚
‑2‑
基丙基；或，R3与X1相连接，并且为C1‑6烷基氨基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基或杂环烷基；所述C1‑6烷氧基C1‑6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2
‑
甲氧基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1
‑
乙氧基
‑1‑
甲基乙基和1
‑
乙氧基
‑2‑
甲氧基乙基；所述杂环烷基包括4
‑
乙基吗啉基、4
‑
丙基吗啉基、呋喃
‑2‑
基甲基、呋喃
‑3‑
基甲基、吡啶
‑3‑
基甲基、(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基、(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)乙基、四氢呋喃
‑2‑
基甲基和四氢呋喃
‑2‑
基乙基和吲哚
‑2‑
基丙基。3.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为醚键；R3独立存在，并且为
‑
H、1
‑
丙醇基、三乙胺基、N
‑
乙基吡咯烷基或4
‑
乙基
‑
吗啉基；或，R3与X1相连接，并且为乙胺基、1
‑
乙氧基
‑2‑
甲氧基乙基或4
‑
丙基吗啉基。4.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为酯键；R3为C1‑6烷基氨基或C1‑6烷基哌嗪基。5.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为酯键；R3为甲胺基、三甲胺基或1,4
‑
二甲基哌嗪基。6.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，R1为
‑
H或
‑
C(O)
‑
L1，其中，L1为甲基或乙烯基；R2为
‑
H或
‑
C(O)
‑
L2，其中，L2为甲基或乙烯基。7.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X3为甲基。8.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X4为
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李锡涛，肖周鹏，王雨桐，廖敏，黄雪娟，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：