一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途，涉及医药技术领域。本发明专利技术SIRT5蛋白抑制剂是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐。本发明专利技术化合物可用于制备SIRT5蛋白抑制剂，以及制备治疗癌症的药物。本发明专利技术为SIRT5小分子抑制剂和抗癌药物的开发和应用提供了更多选择可能性。药物的开发和应用提供了更多选择可能性。药物的开发和应用提供了更多选择可能性。

【技术实现步骤摘要】
一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]沉默信息调节因子2(Silent Information Regulator 2,简称SIRT)是一类依赖辅酶NAD
+
去除组蛋白或非组蛋白赖氨酸ε
‑
N上酰基的非典型组蛋白去乙酰化酶，共包含SIRT1
‑
SIRT7七个成员。SIRT家族蛋白均具有一个Zn
2+
结合域、一个Rossmann折叠域和一个催化核心结构域(即底物和NAD
+
结合位点)。与SIRT家族其他成员相比，SIRT5因含有更大的赖氨酸酰基结合口袋且口袋中包含一个特异性酪氨酸(Tyr102)和精氨酸残基(Arg105)的结构特点，使其除有微弱的去乙酰化活性外，还具有显著的去丙二酰化，去琥珀酰化和去谷氨酰化等酸性酰基化活性，且催化效率约为去乙酰化的1000倍。大量研究发现，SIRT5不仅可调控CPS1、UOX和CytC等蛋白的去乙酰化从而发挥促进尿素循环等生理功能；还可调控HMGCS2、ECHA、GLS、SODl和SHMT2等蛋白的去琥珀酰化调控酮体合成、脂肪酸β
‑
氧化，细胞自噬和线粒体自噬，ROS的清除和丝氨酸代谢等；还可调控GAPDH、ALDOB等蛋白的去丙二酰化从而调控葡萄糖的代谢；另外，还可催化G6PD、GLUD1和CPS1蛋白的去谷氨酰化，从而促使细胞免受氧化损伤，和谷胺酰胺的代谢。鉴于SIRT5重要的生理作用，研究表明SIRT5异常表达与肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病等的发生发展密切相关，被认为是相应疾病药物开发的一个有效靶点。
[0003]随着SIRT5在不同疾病中扮演的角色逐渐被揭示，近年来SIRT5抑制剂陆续被报道，然而这些抑制剂中仅有少数肽类似物表现出较好的体内外活性，少有的非肽类小分子抑制剂对SIRT5抑制活性都不高且为非特异性抑制剂。此外，由于非肽类小分子抑制剂在药代动力学等成药性方面更具优势，因此目前亟需研发一些新型高效特异性SIRT5小分子抑制剂，为靶向SIRT5的相关疾病药物开发提供候选药物分子。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一类SIRT5蛋白抑制剂及其用途。
[0005]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐：
[0006][0007]其中，
[0008]R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
[0009]R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；
[0010]R7选自氢、C1～C8烷基；
[0011]R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；
[0012]R5、R6分别独立选自氢、且R5和R6不同时选自氢或
[0013]R8选自
[0014]X选自
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；
[0015]R9选自氢、
‑
C(S)NHR
10
、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自
‑
C(S)NHR
10
、
‑
C(O)OR
10
、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；
[0016]R
10
选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
C(O)OR
11
；
[0017]R
11
选自C1～C8烷基；
[0018]A环选自取代或未取代的含N原子的4～10元杂环烷基，所述杂环烷基通过N原子与酮基连接；所述杂环烷基的取代基选自5～10元芳基；
[0019]所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自R8选自x选自
‑
O
‑
，R9选自乙基时，R1与苯环不形成与苯环不形成
[0020]所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自R8选自x选自
‑
NH
‑
，R9选自3元环烷基或时，R1与苯环不形成
[0021]进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
[0022][0023]其中，
[0024]R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
[0025]R9选自氢、C1～C8烷基；
[0026]R9选自乙基时，R1与苯环不形成与苯环不形成
[0027]优选地，R9选自氢、C1～C3烷基；
[0028]更优选地，所述化合物的结构如式IIa所示：
[0029][0030]其中，
[0031]R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2；
[0032]或者，所述化合物的结构如式IIb所示：
[0033][0034]其中，
[0035]a为亚甲基的个数，选自0～2的整数；
[0036]R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2。
[0037]进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
[0038][0039]其中，
[0040]R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；
[0041]R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；
[0042]R7选自C1～C8烷基；
[0043]m为0～5的整数；
[0044]R
12
选自氢或5～10元芳基；
[0045]优选地，所述化合物的结构如式IV所示：
[0046][0047]其中，
[0048]R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐：其中，R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；R7选自氢、C1～C8烷基；R3、R4分别独立选自氢、C1～C8烷基；R5、R6分别独立选自氢、且R5和R6不同时选自氢或R8选自X选自
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；R9选自氢、
‑
C(S)NHR
10
、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的3～10元环烷基、取代或未取代的3～10元杂环烷基；所述烷基的取代基选自
‑
C(S)NHR
10
、
‑
C(O)OR
10
、5～10元芳基、5～10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基的取代基选自羟基、取代或未取代的5～10元芳基；所述芳基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、羟基、C1～C8烷氧基、5～10元芳基；所述杂环烷基或杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3；R
10
选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
C(O)OR
11
；R
11
选自C1～C8烷基；A环选自取代或未取代的含N原子的4～10元杂环烷基，所述杂环烷基通过N原子与酮基连接；所述杂环烷基的取代基选自5～10元芳基；所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自R8选自X选自
‑
O
‑
，R9选自乙基时，R1与苯环不形成与苯环不形成
所述R2、R3、R4选自氢、R6选自氢、R5选自R8选自X选自
‑
NH
‑
，R9选自3元环烷基或时，R1与苯环不形成2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：其中，R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；R9选自氢、C1～C8烷基；R9选自乙基时，R1与苯环不形成与苯环不形成优选地，R9选自氢、C1～C3烷基；更优选地，所述化合物的结构如式IIa所示：其中，R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2；或者，所述化合物的结构如式IIb所示：
其中，a为亚甲基的个数，选自0～2的整数；R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；n选自1或2。3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：其中，R1为苯环上任意位置的取代基，n为取代基R1的个数；每个R1分别独立选自卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；n选自1～5的整数；R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；R7选自C1～C8烷基；m为0～5的整数；R
12
选自氢或5～10元芳基；优选地，所述化合物的结构如式IV所示：其中，R2选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)OR7；R7选自C1～C8烷基；m为1或2；
R
12
选自氢或苯基。4.根据权利要求3所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其手性异构体、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式IVa所示：其中，R2选自氢、取代或未取代的C1～C3烷基；所述烷基的取代基选自
‑
OC(O)R7、

【专利技术属性】
技术研发人员：杨羚羚，熊瑞，刘文艺，牟洛禾，胡蕾，李诗琪，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：