一种2，4-二芳氨基嘧啶衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种2，4

【技术实现步骤摘要】
一种2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及2，4
‑
二芳氨基嘧啶类衍生物及其于制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]急性肺损伤(ALI)是由各种致病因素引起的急性肺部弥漫性损伤，其严重阶段称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，可造成患者急性呼吸衰竭甚至死亡。目前临床上用于治疗该病的药物较少，其死亡率仍较高。临床研究表明，炎症反应会促使IL
‑
6、IL
‑
8、IL
‑
10、IL
‑
1β、TNF
‑
α等炎症因子释放，这些炎症因子是反应急性肺损伤的良好标志物。因此，开发一种能调节炎症因子表达的化合物是治疗ALI的有效策略之一。
[0003]本专利技术人在前期的研究基础上获得了一系列2，4
‑
二芳氨基嘧啶类衍生物，通过生物实验发现这类化合物具有一定的抗炎活性，可以用于治疗IL
‑
6或IL
‑
8过表达导致的急性肺损伤等炎症性疾病。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一系列具有抗炎活性的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物及其在制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的应用。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0006]第一方面，本专利技术提供一种式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物，
[0007][0008]式(I)中，R选自吲哚基或被C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、C1‑6烷基磺酰胺基、C1‑6烷氧基取代的芳基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。
[0009]进一步地，R优选为吲哚基或被C1‑4烷基、卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、C1‑4烷基磺酰胺基、C1‑4烷氧基取代芳基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。
[0010]更进一步地，R优选为甲基、异丙基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基、正丁基磺酰胺基、对甲氧基苯基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。
[0011]作为优选，所述2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物的结构选自下式中的任意一种：
[0012][0013]具体所述式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物为下列之一：
[0014][0015][0016]对比例如下：
[0017][0018]第二个方面，本专利技术提供一种上述式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物在制备治疗急性肺损伤等炎症性疾病的药物中的应用。
[0019]化合物2.4q、2.4s、2.4t、2.4v、2.4x、2.6c的对炎症因子IL
‑
6的抑制活性优于对比例2.4a；化合物2.4c、2.4d、2.4e、2.4i、2.6c对炎症因子IL
‑
8的抑制活性优于对比例2.4a。
[0020]因此优选所述式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物为化合物2.4c、2.4d、2.4e、2.4i、2.6c、2.4q、2.4s、2.4t、2.4v、2.4x、2.6c中的一种，尤其优选为化合物2.6c。
[0021]第三方面，本专利技术还提供一种上述的式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物的制备方法，所述方法为：
[0022]A.R为烷基、卤素、烷氧基、烷基、氰基、三氟甲基中一个或多个取代的苯环的2，4
‑
二芳氨基嘧啶类衍生物的制备方法。
[0023][0024]其中R为甲基、异丙基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基中的一个或多个取代的苯基。
[0025]室温下将式1化合物(5.00mmol，1.00equiv.)溶于无水乙醇(12mL)，加入三乙胺(6.00mmol，1.20equiv.)和取代苯胺(5.00mmol，1.00equiv.)，室温搅拌反应1小时后升温至60℃反应6小时。减压除去乙醇，2mL二氯甲烷溶解，以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩并干燥得固体2.2b
‑
2.2w。
[0026]将产物2.2b
‑
2.2w(1.00mmol，1.00equiv.)加入1,4
‑
二氧六环(10mL)搅拌溶解，加入3
‑
硝基苯胺(1.00mmol，1.00equiv.)和对甲苯磺酸一水合物(1.20mmol，1.20equiv.)，反应液在105℃下搅拌3小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色液体2.3b
‑
2.3w，可不经纯化直接投下一步反应。
[0027]室温下将化合物2.3b
‑
2.3w(1.00mmol，1.00equiv.)，用体积比为3:1的乙醇和水的混合液(16mL)使化合物溶解，加入铁粉(6.00mmol，6.00equiv.)和氯化铵(0.75mmol，0.75equiv.)，反应液在85℃反应4h，冷却至室温，抽滤除去铁粉，滤饼用甲醇(30mL)洗涤，减压浓缩除去乙醇，以体积比为45:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩并干燥得油状液体2.4b
‑
2.4w。
[0028][0029]室温下将2，4
‑
二氯嘧啶(3.00mmol，1.00equiv.)溶于正丁醇(5mL),加入N，N
‑
二异丙基乙基胺(3.60mol，1.20equiv.)和取代苯胺(3.00mmol，1.00equiv.)，升温至120℃反应12小时，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩并干燥得固体2.2x
‑
2.2y。
[0030]室温下将产物2.2x
‑
2.2y(1.00mmol，1.00equiv.)加至圆底烧瓶，加入1，4
‑
二氧六环(10mL)使化合物溶解，加入3
‑
硝基苯胺(1.00mmol，1.00equiv)，对甲苯磺酸一水合物(1.20mmol，1.20equiv.)，将反应混合物于105℃下搅拌3小时。加10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕黄色液体2.3x
‑
2.3y，可不经纯化直接投下一步反应。
[0031]室温下将化合物2.3x
‑
2.3y(1.00mmol，1.00equiv.)溶于体积比为3:1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物，式(I)中，R选自吲哚基或被C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、C1‑6烷基磺酰胺基、C1‑6烷氧基取代的芳基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。2.如权利要求1所述的式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R为吲哚基或被C1‑4烷基、卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氰基、C1‑4烷基磺酰胺基、C1‑4烷氧基取代芳基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。3.如权利要求1所述的式(I)所示的2，4
‑
二芳氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R优选为甲基、异丙基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基、正丁基磺酰胺基、对甲氧基苯基磺酰胺基中一个或两个以上取代的苯基。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，沈淳微，朱高扬，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：