一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，公开了一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其制备方法及应用，具体涉及一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，包括甲氧基聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束及其制备方法，本专利技术还涉及该口服紫杉醇纳米胶束的用途，属医药制剂


技术介绍

[0002]化疗作为一种全身性的治疗手段，药物会随着血液循环而分布于全身大部分器官和组织，因此更适合应用于一些有全身转移倾向的或者已经发生转移的中晚期肿瘤。传统化疗方案大多采用三周一次的最大耐受剂量依赖(maximally tolerated dose,MTD)方案，然而高剂量给药方式会伴随着严重的不良反应，通常会发生肿瘤耐药性。大部分化疗药物在临床上的给药途径为静脉给药，虽然化疗拥有广泛的抗肿瘤药效，然而患者需要忍受长期静脉给药所带来的依从性差、血液毒性、感染等问题，并承担高昂的住院费用。与传统MTD相比，口服方案具有低毒性、低耐药性等优势。口服化疗药物由于其安全性、便捷性、成本低、依从性好等优点在近些年吸引了研发者的关注。相较于静脉注射，口服递送系统具有维持平稳的血药浓度、通过控释药物延长药物的半衰期等巨大优势。然而多重胃肠道物化屏障的存在限制了口服化疗药物的开发，包括：胃肠道复杂的环境对药物结构的破坏、较低的肠道转运效率等。因此，设计合适的递送系统提高化疗药物的口服生物利用度具有重要意义。
[0003]胆酸盐(bile salts，BS)是由胆汁分泌进入小肠的，借助小肠回肠上皮的胆盐转运体(ASBT)进入血液循环的一种内源性物质，其重吸收率可以达到90％以上。BS中初级胆汁酸(bile acids，BA)和两亲性共轭胆汁酸(conjugated bile acids，cBA)由肝脏合成，通过胆管和胆囊分泌到十二指肠以消化脂质类物质。通过肝肠循环，正常人体每天可在胃肠道和肝脏间回收12～18g BA和cBA。此外，由于胆酸盐分子中存在较大的疏水甾体环，因此可以通过疏水间作用力提高疏水性药物的包封率。因此，有许多研究报道将胆酸钠作为一种生物相容性良好的吸收促进剂加入载药系统中提高药物的口服生物利用度。孙等报道了一种包含脱氧胆酸钠的载伊立替康脂质体，可以将伊立替康的口服生物利用度提高1.67倍。
[0004]本专利技术构建了一种包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，以甲氧基聚乙二醇
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聚乳酸和胆酸盐为基本载体，通过疏水间作用力与紫杉醇形成纳米胶束，在制备条件下胆酸盐与紫杉醇可以形成胆酸盐
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紫杉醇复合物。胆酸盐作为一种常用的吸收促进剂，可以提高PTX的口服生物利用度，最终可以实现较好的抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的技术问题时是提供一种包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其包含紫杉醇、甲氧基聚乙二醇
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聚乳酸、胆酸盐、葡萄糖。
[0006]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]本专利技术的技术方案的第一方面是提供了一种包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，
其特征在于，包括紫杉醇、甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸、胆酸盐、葡萄糖。聚乙二醇的聚合度为5～5000，右旋聚乳酸的聚合度为500～3000。
[0008]在本专利技术中，所述的紫杉醇与甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸的质量比为1:1～1:50，优选1:5～1:30；紫杉醇与胆酸盐的质量比1:1～1:50，优选1:2～1:20；所述的胆酸盐与甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸的质量为1:1～1:20，优选1:1～1:10。
[0009]在本专利技术中，所述的胆酸盐包括胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅黄胆酸钠、牛黄胆酸钠，优选脱氧胆酸钠、胆酸钠、鹅黄胆酸钠，更优选脱氧胆酸钠。
[0010]在本专利技术中，所述的葡萄糖为5％葡萄糖注射液。
[0011]在本专利技术技术方案的第二方面是提供了所述的包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将紫杉醇与甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸，按质量比1:1～1:50混合，加入适量有机溶剂溶液溶解，经0.22μm滤膜除菌过滤后，加入旋转瓶中置恒温水浴45℃
±
5℃进行减压成干燥的以甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸和胆酸盐为载体的紫杉醇薄膜；在上述形成薄膜的旋转瓶内加5％葡萄糖溶液进行水化，得到符合粒径要求的含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束。
[0012]在本专利技术中，所述的制备条件下可形成一种新的胆酸盐
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紫杉醇复合物。
[0013]在本专利技术技术方案的第二方面是提供了本专利技术的包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
[0014]有益技术效果：
[0015]1)本专利技术制备的包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束具有包封率高的优点。
[0016]2)本专利技术制备的包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束具有肠道渗透性好、生物相容性好的优点，能够有效提高紫杉醇的口服生物利用度，进而获得良好的抗肿瘤药效。
[0017]3)本专利技术制备的包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束制备简单，工艺成熟，存在较强的可开发性，提供了一种更便捷的给药方式，避免静脉给药带来的感染问题，提高化疗治疗的依从性，降低肿瘤患者的疾病负担。
附图说明
[0018]图1：胆酸盐
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紫杉醇复合物的DSC结果图
[0019]图2：包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束动态光散射(DLS)粒径分布图
[0020]图3：包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束动态光散射(DLS)电位图
[0021]图4：包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束体外释放曲线
[0022]图5：包含胆酸盐的口服纳米胶束对Caco
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2细胞的安全性结果图
[0023]图6：包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束体内抑瘤效果结果图
[0024]图7：荷4T
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1乳腺癌小鼠经药物治疗后瘤重情况结果图
[0025]图8：包含胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束体内安全性结果图
具体实施方式
[0026]以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在
本专利技术的范围内。
[0027]实施例1：胆酸盐
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紫杉醇复合物的表征
[0028]制备方法：在50ml茄形瓶中，将紫杉醇、胆酸盐溶于有机溶剂中至完全溶解成澄清的溶液，经0.22μm滤膜除菌过滤后加入旋转瓶中置恒温水浴(45℃
±
5℃)进行减压挥发完全去除有机溶剂；收集附着于瓶壁的胆酸盐
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紫杉醇复合物于
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20℃条件下保存。
[0029]DSC结果如图1所示，相较于胆酸盐和紫杉醇，制备得到的胆酸盐
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紫杉醇复本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其特征在于，包括甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸，胆酸盐、紫杉醇、葡萄糖；聚乙二醇的聚合度为5～5000，右旋聚乳酸的聚合度为500～3000。2.根据权利要求1所述的含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其特征在于：紫杉醇与甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸的质量比为1:1～1:50，优选1:5～1:30；紫杉醇与胆酸盐的质量比1:1～1:50，优选1:2～1:20；胆酸盐与甲氧基聚乙二醇
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右旋聚乳酸的质量为1:1～1:20，优选1:1～1:10；所述的纳米胶束粒径为15～70nm，优选15～50nm，更优选15～25nm。3.根据权利要求1的含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其特征在于：胆酸盐包括胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅黄胆酸钠、牛黄胆酸钠。4.根据权利要求1的含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束，其特征在于：所述的含有胆酸盐的口服紫杉醇纳米胶束中的葡萄糖为5％葡萄糖注射液。5.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，刘薇，黄伟，陈丽青，金明姬，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：