ALK-5抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供化合物(例如式(I)、(II)、(III)和(IV)或表1或表4的化合物)及其药学可接受的盐、其药物组合物和包括彼的套件。本发明专利技术所提供的化合物为活化素受体样激酶(例如ALK

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ALK
‑
5抑制剂及其用途


[0001]本专利技术关于ALK
‑
5抑制剂及其用途的相关技术。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2020年12月10日提交的美国临时申请第63/123,894号和2021年3月26日提交的美国临时申请第63/166,621号的优先权，在此将这些申请的完整教导并入以供参考。

技术介绍

[0004]活化素受体样激酶5(ALK
‑
5)(也称作TGFβ受体1型(TGFβR1))为治疗标靶，例如在增殖性疾病诸如癌症中，因为其在促进肿瘤生长、存活及转移中所示的作用。ALK
‑
5为TGFβ受体超家族的成员，已显示其调节广泛的细胞过程。调节TGFβ信号传导对于控制涉及细胞增生的细胞过程十分重要。参见，例如，Akhurst,R.J.和Hata,A.，"Targeting the TGF
‑
βSignalling Pathway in Disease",Nat.Rev.Drug Disc.,11pp 790
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1为C1‑
C5烷基或C3‑
C5碳环或卤素；R2为至少6个碳原子的芳基或至少6个原子的含氮杂芳基，其任选地被以下的一个或多个取代：(i)一个或多个卤素；(ii)任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基，其中当选择为大于C3的烷基时，该烷基位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；(iii)磺酰胺；(iv)单环、双环或螺环碳环，其任选地被羟基、一个或多个卤素或一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的至多6个碳原子的直链、支链或环状烷基取代，其中所述碳环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在且选择为大于环丙基的碳环时，该碳环位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；或(v)单环、双环或螺环杂环，其可含有至多3个独立地选自N和O的杂原子且任选地及独立地被一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环取代，其中所述杂环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在时，所述杂环位于R2的芳基上的位置是相对于连接所述芳基的氨基键的间位或对位；R3为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl；R4为
‑
H或卤素或任选地被一个或多个
‑
F取代的C1‑
C3烷基或环丙基；且R5为
‑
H或
‑
F或任选地被一个或多个
‑
F取代的C1‑
C3烷基或环丙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1‑
C5烷基或C3‑
C5碳环。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为
‑
CH3。4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为环丙基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
‑
Cl或
‑
F。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被以下的一个或多个取代的苯基或吡啶基：
(i)一个或多个卤素；(ii)任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基，其中当选择为大于C3的烷基时，该烷基位于R2的芳基或杂芳基上的位置是连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；(iii)磺酰胺；(iv)单环、双环或螺环碳环，其任选地被羟基、一个或多个卤素或一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的至多6个碳原子的直链、支链或环状烷基取代，其中所述碳环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在且选择为大于环丙基的碳环时，该碳环位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；或(v)单环、双环或螺环杂环，其可含有至多3个独立地选自N和O的杂原子且任选地及独立地被一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环取代，其中所述杂环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在时，所述杂环位于R2的芳基上的位置是相对于连接所述芳基的氨基键的间位或对位。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2为被以下的一个或多个取代的苯基或吡啶基：(i)一个或多个卤素；(ii)任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基，其中当选择为大于C3的烷基时，该烷基位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；(iii)磺酰胺；(iv)单环、双环或螺环碳环，其任选地被羟基、一个或多个卤素或一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的至多6个碳原子的直链、支链或环状烷基取代，其中所述碳环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在且选择为大于环丙基的碳环时，该碳环系位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位；或(v)单环、双环或螺环杂环，其可含有至多3个独立地选自N和O的杂原子且任选地及独立地被一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环取代，其中所述杂环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在时，所述杂环位于R2的芳基上的位置是相对于连接所述芳基的氨基键的间位或对位。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2被一个或多个卤素取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2被磺酰胺取代。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2被任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基取代，其中当选择为大于C3的烷基时，该烷基位于R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2被单环、双环或螺环碳环取代，该碳环任选地被羟基、一个或多个卤素或一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的至多6个碳原子的直链、支链或环状烷基取代，其中所述碳环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在且选择为大于环丙基的碳环时，该碳环
在R2的芳基或杂芳基上的位置是相对于连接R2的芳基或杂芳基的氨基键的间位或对位。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2被单环、双环或螺环杂环取代，该杂环可含有至多3个独立地选自N和O的杂原子且任选地及独立地被一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环取代，其中所述杂环通过单键或亚甲基或乙撑基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接，且其中当存在时，所述杂环在R2的芳基上的位置是相对于连接所述芳基的氨基键的间位或对位。13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂环为哌嗪基、吗啉基、哌啶基、二氮杂双环辛基、二氮杂双环庚基或氧杂环己烷基，其任选地及独立地被一个或多个任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基取代。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述杂环为15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中连接R2的芳基或杂芳基的碳环或杂环通过单键或亚甲基连接基团与R2的芳基或杂芳基连接。16.根据权利要求15所述的化合物，其中连接R2的芳基或杂芳基的碳环或杂环通过单键与R2的芳基或杂芳基连接。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中连接R2的芳基或杂芳基的碳环或杂环在R2上与R2的芳基或杂芳基连接的位置是相对于连接R2的氨基键之间位。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中连接R2的芳基或杂芳基的碳环或杂环在R2上与R2的芳基或杂芳基连接的位置是相对于连接R2的氨基键的对位。19.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为：其中：R6为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl或任选地及独立地被一个或多个卤素取代的C1‑
C3烷基或环丙基；R
7A
和R
7B
中一者为
‑
H且另一者为：(i)卤素；(ii)
‑
SO2NR
7F2
，其中各R
7F
独立地为
‑
H或至多4个碳原子的直链或支链烷基；(iii)任选地被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基；或
(iv)其中：A为>N
‑
或>C(H)
‑
；E为
‑
O
‑
、>N(R8)或>C(H)
‑
R
13
；R8为
‑
H或任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环；R
13
为
‑
H或任选地被羟基或一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或C3‑
C6碳环；且n为0、1或2，且当E为>N(R8)，X、Y和Z如下所定义：Z为>CH2，且X和Y独立地为>CH2或>C(CH3)2，或X和Y两者都为>CH
‑
且通过亚甲基或乙撑基桥连接在一起；或Y为>CH2或>C(CH3)2，且X和Z两者都为>CH
‑
且通过亚甲基或乙撑基桥连接在一起，且当E为
‑
O
‑
或>C(H)
‑
R
13
时，X、Y和Z为>CH2。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R6为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或
‑
CF3。21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中n为0或1。22.根据权利要求21所述的化合物，其中n为0。23.根据权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中R
7A
和R
7B
中一者为
‑
H且另一者为：24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为
‑
H。25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为
‑
F或
‑
Cl。26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为
‑
F。27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为
‑
Cl。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被一个或多个
‑
F取代
的C1‑
C3烷基或环丙基。29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
CF3。31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
CH3。32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
H。33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
Cl。34.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
F。35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或多个
‑
F取代的C1‑
C3烷基或环丙基。36.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
H。37.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
CH3。38.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
CF3。39.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
F或
‑
Cl。40.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
CH3或
‑
Cl；R2为：a)其中：R
6A
和R
6B
中一者为
‑
H且另一者为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CH3或CF3；R
7C
和R
7D
中一者为
‑
H且另一者为：(i)
‑
F；(ii)
‑
Cl；(iii)
‑
SO2NH2；(iv)环己基；
(v)叔丁基；或(vi)b)或c)R4为
‑
H或
‑
CH3；且R5为
‑
H或
‑
F。41.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上可接受的盐，其中：R
1A
为甲基或环丙基；R
6B
为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl；且R
7D
和R
7E
中一者为
‑
H且另一者为下式的杂环：
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R
7D
和R
7E
中一者为
‑
H且另一者为下式的杂环：43.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式结构：或其药学上可接受的盐，其中R'为H或F；且R"位于相对于氨基键的间位或对位，且为任选地被
‑
CH3、
‑
CH2CF3或
‑
CH2CH2OH N
‑
取代的吗啉基或哌嗪基。44.一种具有下式结构的化合物、或其药学上可接受的盐：
45.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：住友制药肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：