ATR抑制剂及其用途制造技术

本公开涉及适用作ATR激酶的抑制剂的新颖化合物，以及包含这些化合物的医药组合物，和通过施用这些化合物或所述医药组合物进行的治疗方法。治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ATR抑制剂及其用途
专利

[0001]本公开大体涉及适用作ATR抑制剂的新颖化合物，以及包含这些化合物的医药组合物和通过施用这些化合物或所述医药组合物进行的治疗方法。

技术介绍

[0002]ATR(也称为FRAP相关蛋白1；FRP1、MEC1、SCKL、SECKL1)蛋白激酶为参与修复且维持基因组及其稳定性的蛋白质的PI3激酶样激酶(PIKK)家族的成员。其对复制细胞的活力至关重要，并且在S期期间被激活以调节复制起点的启动且修复损坏的复制叉。因此，ATR抑制剂有可能成为癌症治疗中的有效方式。
[0003]尽管ATR抑制剂已取得进展，但所属领域中仍强烈需要研发出具有针对ATR的抑制活性的经改良药物。

技术实现思路

[0004]本公开提供能够抑制ATR蛋白激酶的化合物，包括其立体异构物、药学上可接受的盐、互变异构物和前药。也提供使用此类化合物治疗各种疾病或病症(诸如癌症)的方法。
[0005]在一方面中，本公开提供一种具有式(I
′
)的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，
[0008]其中
[0009]Z1为C或N；
[0010]Z2为C或N；
[0011]Z3为CR
d
、N、O、S、S(O)或S(O)2；
[0012]Z4为CH或N；
[0013]V为直接键，或任选地经一或多个R
e
取代的烷基，或
‑
N(R
a
)
‑
；
[0014]环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
[0015]R1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)OR
a
、
‑
S(O)2(R
b
)、
‑
S(O)(NH)(R
b
)和
‑
P(O)(R
b
)2；
[0016]环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
[0017]R2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
[0018]R3为
[0019]R
a
和R
d
各自独立地为氢、卤素或烷基；
[0020]R
b
为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个R
c
取代；
[0021]R
c
选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
[0022]R
e
为羟基、卤素或烷基；
[0023]n为0、1、2或3；和
[0024]m为0、1、2或3。
[0025]在一方面中，本公开提供一种具有式(I)的化合物：
[0026][0027]或其药学上可接受的盐，
[0028]其中
[0029]Z1为C或N；
[0030]Z2为C或N；
[0031]Z3为CH、N或S；
[0032]Z4为CH或N；
[0033]V为直接键或
‑
N(R
a
)
‑
；
[0034]环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；
[0035]R1为氢、卤素、烷基、
‑
S(O)2(R
b
)或
‑
S(O)(NH)(R
b
)；
[0036]环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；
[0037]R2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；
[0038]R3为
[0039]R
a
为氢或烷基；
[0040]R
b
为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个R
c
取代；
[0041]R
c
选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；
[0042]n为0、1、2或3；和
[0043]m为0、1、2或3。
[0044]在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
[0045][0046][0047][0048]或其药学上可接受的盐。
[0049]在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
[0050][0051][0052][0053]或其药学上可接受的盐。
[0054]在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：
[0055][0056][0057]或其药学上可接受的盐。
[0058]在另一方面中，本公开提供一种医药组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
[0059]在另一方面中，本公开提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。
[0060]在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物在制造预防或治疗癌症的药剂中的用途。
[0061]在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物，其用于治疗癌症。
[0062]在另一方面中，本公开提供一种用于抑制有需要的受试者的ATR激酶的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。
具体实施方式
[0063]现将详细参考本公开的某些实施方式，其实例在随附结构和式中说明。虽然本公开将结合所列举的实施方式描述，但应了解其不欲将本公开限于那些实施方式。相反地，本公开意欲涵盖所有替代方案、修改和等效物，其可包括在如由权利要求所界定的本公开的范围内。所属领域技术人员将识别类似或等效于本文所描述的多种方法和材料，其可用于本公开的实践中。本公开绝不仅限于所描述的方法和材料。在所并入参考文献和类似材料中的一或多者(包括但不限于经定义的术语、术语用法、所描述技术等)与本申请不同或抵触的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请特此以全文引用的方式并入。
[0064]应理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中所描述的本公开的某些特征也可在单个实施方式中组合提供。反之，为简洁起见而在单个实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可单独地或以任何适合的子组合提供。必须注意，除非上下文本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I')的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z1为C或N；Z2为C或N；Z3为CR
d
、N、O、S、S(O)或S(O)2；Z4为CH或N；V为直接键，或任选地经一或多个R
e
取代的烷基，或
‑
N(R
a
)
‑
；环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；R1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、
‑
C(O)N(R
a
)2、
‑
C(O)OR
a
、
‑
S(O)2(R
b
)、
‑
S(O)(NH)(R
b
)和
‑
P(O)(R
b
)2；环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；R2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；R3为R
a
和R
d
各自独立地为氢、卤素或烷基；R
b
为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个R
c
取代；R
c
选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；R
e
为羟基、卤素或烷基；n为0、1、2或3；和m为0、1、2或3。2.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Z1为C或N；
Z2为C或N；Z3为CH、N或S；Z4为CH或N；V为直接键或
‑
N(R
a
)
‑
；环A不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；R1为氢、卤素、烷基、
‑
S(O)2(R
b
)或
‑
S(O)(NH)(R
b
)；环B为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；R2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；R3为R
a
为氢或烷基；R
b
为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个R
c
取代；R
c
选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；n为0、1、2或3；和m为0、1、2或3。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为C。6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为N。7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C且Z2为N。8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N且Z2为C。9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C且Z2为C。10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CR
d
。11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
d
为氢、卤素或甲基。12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH。13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为N。14.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S。15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为O。16.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S(O)。17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为S(O)2。18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C，Z2为N且Z3为CH或N。19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为N，Z2为C且Z3为CH、C(CH3)或N。20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C，Z2为C且Z3为O、S、S(O)或S(O)2。21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为C。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为N。23.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为直接键。24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为任选地经一或多个R
e
取代的烷基。25.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V为
‑
N(R
a
)
‑
。26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
a
为烷基。27.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A不存在。28.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为3元至6元环烷基。29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为环丙基。30.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6元杂环基。31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为哌嗪基、四氢吡喃基或1,2
‑
硫氮杂环己烷1,1
‑
二氧化物。32.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为5元至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：单波，侯冰，宇文辉，陈朋，石钟阳，谷正松，陈平，蔡振伟，梅建明，
申请(专利权)人：上海德琪医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：