一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用，提供了一种如式I所示的化合物及其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物及使用其的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种新的具有前列腺素E2受体抑制活性的化合物及其应用、包含其的药物组合物以及使用其治疗或预防疾病的方法。

技术介绍

[0002]前列腺素(PG)与血栓素一样，是一种被称为前列腺素类的生理活性物质，且是一种具有前列腺烷酸骨架的脂质。在磷脂酶A2的作用下，花生四烯酸从细胞膜磷脂中释放，生物合成前列腺素类如前列腺素。根据连接在其五元环上氧原子和双键类型的不同，前列腺素被分为A至J组。此外，根据前列腺烷酸骨架侧链上双键数量的不同，前列腺素被分为1至3组。例如，前列腺素E(PGE)包括PGE1、PGE2和PGE3，它们在前列腺烷酸骨架侧链上的双键数量方面彼此不同。
[0003]关于前列腺素，在环氧合酶I(COX
‑
I)或环氧合酶II(COX
‑
II)的作用下由花生四烯酸生物合成PGG2，再由PGG2生成PGH2，然后，基于氧原子间键断裂的差异生成PGD2、PGE2和PGF
2α
等。每个前列腺素的生成反应在特定的酶的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐：[式I]其中，X和Y中的一个是S，另一个是CR1，且为单键或双键，其中有两个双键；R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基取代；和R3为或R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基取代；和R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成其中，与上的氮原子相连，并且中一个或两个碳原子任选地被卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6卤代烷氧基取代；W为
‑
(CH2)
o
‑
、
‑
(CH2)
o
‑
C≡C
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
，其中，所述的CH2中的H任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6卤代烷氧基取代；Cy选自由C6‑
C
14
芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3‑
C8环烷基和C3‑
C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；R
a
为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、氧代或
‑
V
‑
Cy2，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，其中，V为不存在或
‑
NH
‑
、
‑
NHCH2‑
、
‑
NHCH3‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
NHSO2‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
或
‑
O
‑
，
Cy2选自由C6‑
C
14
芳基、4至14元杂芳基、4至14元杂环烷基、C3‑
C8环烷基和C3‑
C8环烯基组成的组，且任选地被一个或多个R”取代；R'各自独立地选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)和
‑
N(C1‑
C6烷基)2组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
S
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
CO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
C(O)H、
‑
COO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
CONH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
CON(C1‑
C6烷基)2、
‑
(CH2)
p
‑
NH2、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
(CH2)
p
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
COO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
(CH2)
p
‑
OH、3至7元杂环烷基、C3‑
C8环烷基和
‑
(CH2)
p
‑
(C3‑
C8环烷基)组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至7元杂环烷基和C3‑
C8环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代；R4为氢或C1‑
C6烷基；R5、R6和R7各自为如下定义：(i)R5和R6为H，且R7为不存在，(ii)R5和R6一起为
‑
(CH2)
q
‑
，且R7为不存在，或(iii)R5为H，且R6和R7一起为
‑
(CH2)
r
‑
；和P为不存在或
‑
CH2‑
，如果R7为不存在，则P也为不存在；R8为其中，Z为
‑
(CH2)
s
，且R8'为氢、羟基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；l、m和n各自独立地为0至2的整数，其中m和n中的至少一个不为0，如果P和R7为不存在，则l为0；o和p各自独立地为0至3的整数；q和r各自独立地为1或2的整数；和s为0至3的整数。2.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，R1为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C3烷基)或
‑
N(C1‑
C3烷基)2，其中，所述的C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；和R2为氢、卤素、羟基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基或苯基，其中，所述的C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。3.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，Cy选自由C6‑
C
10
芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；Cy2选自由C6‑
C
10
芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基、C3‑
C8环烷基和C3‑
C8环烯基组成的组，且任选地被一
个或多个R”取代；R'为卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C3烷基)或
‑
N(C1‑
C3烷基)2；和R”选自由卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
S
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
COO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
(CH2)
p
‑
NH2、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
(CH2)
p
‑
N(C1‑
C6烷基)2、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
COO
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
(CH2)
p
‑
OH、包含1个选自N、O和S杂原子的3至5元杂环烷基、C3‑
C5环烷基和
‑
(CH2)
p
‑
(C3‑
C5环烷基)组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的3至5元杂环烷基和C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氧代或氨基取代。4.如权利要求3所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，Cy为苯基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；或选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基；和Cy2为苯基；选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环烷基；环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。5.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，R
a
为
‑
V
‑
Cy2，且具有选自以下的结构：
其中，Cy和Cy2各自任选地被R'和R”取代。6.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，R8为其中，Z为
‑
(CH2)
s
，且R8'为羟基或C1‑
C6烷氧基，和s为0或1的整数。7.如权利要求1所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其
中，所述的化合物为式IA
‑
1或IA
‑
2：[式IA
‑
1][式IA
‑
2]其中，R1和R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)2、C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基组成的组，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代，且所述的C3‑
C8环烷基和C6‑
C
10
芳基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6卤代烷氧基取代；R3为和W、Cy、Ra、R4、R8、n、m、r和l如权利要求1中所定义。8.如权利要求7所述的式I化合物或其溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，R1为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
NH
‑
(C1‑
C6烷基)或
‑
N(C1‑
C6烷基)2，其中，所述的C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；R2为氢、卤素、羟基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C3‑
C6环烷基或苯基，其中，所述的C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基各自独立任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；R3为W为
‑
(CH2)
o
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
，其中，所述的CH2中的H任选地被一个或多个卤素、羟基或C1‑
C6烷氧基取代；Cy选自由C6‑
C
10
芳基、包含1至3个选自N、O和S杂原子的5至10元杂芳基和包含1至3个选自N、O和S杂原子的4至10元杂环烷基组成的组，且任选地被一个或多个R'取代；R
a
为氢、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或
‑
V
‑
Cy2，其中，V为不存在或
‑
NH
‑
、
‑
NHCH2‑
、
‑
NHCH3‑
、
‑
S

【专利技术属性】
技术研发人员：申英淑，林相均，李叡理，金东建，韩水逢，尹昌洙，金贤镇，李周莲，李赫，成始光，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：