一种双功能声敏剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种双功能声敏剂及制备方法和应用，属于化学生物材料技术领域。针对目前用于肿瘤治疗的声敏剂功能单一的问题，本发明专利技术构建可用于声动力和气体治疗的双功能声敏剂。该声敏剂在超声(US)刺激下，可同时释放活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)，具有气体和声动力协同治疗的潜力。该双功能声敏剂具有合成过程简单、生物相容性好和较高的超声响应性等优点，对于推动声动力和气体协同治疗，实现临床应用具有重要的意义。应用具有重要的意义。应用具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种双功能声敏剂及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学生物材料
，具体涉及一种双功能声敏剂及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]气体疗法作为一种新的癌症治疗模式，近几年来受到广泛关注。与其他癌症疗法相比，气体疗法具有很多独特的优势。例如，气体分子不仅不会引起病灶耐药性，还可以增强耐药细胞的化疗/放疗敏感性。一氧化氮(NO)作为第一个在生物医学领域开发的活性气体分子，其在不同浓度下表现出直接或间接的抗肿瘤作用。NO主要通过结合蛋白质血铁中心，从而抑制癌细胞线粒体呼吸代谢；或与细胞内超氧化物阴离子结合产生过氧亚硝酸根，损伤肿瘤细胞DNA。此外，NO可有效扩张肿瘤部位血管，从而增强EPR效应。因此，基于NO的气体疗法已广泛应用于肿瘤治疗。而NO供体的开发对于NO治疗至关重要，以确保NO向肿瘤区域的靶向输送和按需释放。
[0003]声动力疗法(SDT)是治疗肿瘤的另一种方法，主要通过超声(US)刺激释放活性氧(ROS)达到抗肿瘤效果。SDT具有侵袭性小和组织穿透性强的优点，可用于深层肿瘤的无创治疗。此外，US还可以改变细胞膜通透性，刺激细胞半透膜的扩散过程，促进新陈代谢，加速血液和淋巴循环，缓解细胞缺血缺氧的状态。US还可以用于控制药物的释放，并通过空化效应促进更多的纳米颗粒或药物进入缺氧性实体瘤。然而，由于肿瘤长期缺氧以及高表达的谷胱甘肽(GSH)限制其治疗效果，单一SDT不能作为根治癌症的方法。因此，将SDT与其他癌症治疗方法相结合是SDT的必然选择。

技术实现思路

[0004]针对上述问题本专利技术提供了一种双功能声敏剂及制备方法和应用。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用了下列技术方案：
[0006]一种双功能声敏剂，化学结构式为：
[0007][0008]一种双功能声敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0009][0010]步骤1，在氮气保护下，将5
‑
甲酰基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴
‑
N
‑
甲基苯胺、醋酸钯和无水碳酸钾溶于1,4
‑
二氧六环和水的混合溶剂中，进行第一次回流反应；反应结束后，加水进行
猝灭反应，二氯甲烷萃取有机相，干燥，将溶剂旋干，粗产品经柱层析分离得到中间体1；
[0011]步骤2，将步骤1得到的中间体1、(3,5,5
‑
三甲基环己
‑2‑
烯亚基)丙二腈溶于乙醇中，再滴加四氢吡咯，进行第二次回流反应；反应结束后，将溶剂旋蒸除去，粗产物经柱层析分离得到中间体2；
[0012]步骤3，将步骤2得到的中间体2溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，冰水与下加入冰乙酸，搅拌下分批加入亚硝酸钠固体后，室温下搅拌反应；反应结束后，加水洗涤，用二氯甲烷除去有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产品经柱层析分离得到双功能声敏剂。
[0013]进一步，所述步骤1中5
‑
甲酰基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴
‑
N
‑
甲基苯胺、醋酸钯和无水碳酸钾的物质的量比为1:1.3:0.1:4；所述步骤1中1,4
‑
二氧六环和水的体积比为4:1。
[0014]进一步，所述步骤2中的中间体1、(3,5,5
‑
三甲基环己
‑2‑
烯亚基)丙二腈和四氢吡咯的物质的量比为1:1.1:0.01。
[0015]进一步，所述步骤3中的中间体2和亚硝酸钠的物质的量比为1:4。
[0016]进一步，所述步骤1中第一次回流反应的温度为101℃，反应时间为6h；所述步骤1中柱层析洗脱剂为体积比1:1的二氯甲烷与石油醚。
[0017]进一步，所述步骤2中第二次回流反应的温度为78℃，反应时间为10h；所述步骤2中柱层析分离所用洗脱剂为体积比1:1的二氯甲烷与石油醚。
[0018]进一步，所述步骤3中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:1；搅拌反应的时间为12h；所述步骤2中柱层析分离所用洗脱剂为体积比为1:2的二氯甲烷和石油醚。
[0019]一种双功能声敏剂的应用，在癌细胞的声动力和气体治疗中的应用。
[0020]一种双功能声敏剂的应用，所述双功能声敏剂在超声刺激同时产生一氧化氮和活性氧，用于癌症的治疗。
[0021]与现有技术相比本专利技术具有以下优点：
[0022]1、本专利技术声敏剂合成过程简单，成本低；
[0023]2、本专利技术的声敏剂，在超声刺激下，可同时释放ROS和NO，进而发挥声动力和气体协同治疗的作用，提供了“二合一”肿瘤治疗的高效平台。
附图说明
[0024]图1为本专利技术所涉及化合物1的1HNMR谱图；
[0025]图2为本专利技术所涉及化合物1的HRMS谱图；
[0026]图3为本专利技术所涉及的探针2的1HNMR谱图；
[0027]图4为本专利技术所涉及化合物2的HRMS谱图；
[0028]图5为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO的1HNMR谱图；
[0029]图6为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO的HRMS谱图；
[0030]图7为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在超声刺激下释放NO情况；
[0031]图8为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在超声刺激下释放ROS情况；
[0032]图9为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在US(+)和US(
‑
)时，Hela细胞释放NO荧光成像图；
[0033]图10为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在US(+)和US(
‑
)时，Hela细胞释放ROS荧光成像图；
[0034]图11为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在US(+)和US(
‑
)时，Hela细胞活死细胞染色图；
[0035]图12为本专利技术所涉及声敏剂SD
‑
NO在US(+)和US(
‑
)时，Hela细胞存活率。
具体实施方式
[0036]一种用于声动力和气体协同治疗的双作用声敏剂，其化学结构式为：
[0037][0038]一种用于声动力和气体协同治疗的双作用声敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0039][0040]步骤1，在氮气保护下，将5
‑
甲酰基
‑2‑
噻吩硼酸(0.5g，3.2mmol)、4
‑
溴
‑
N
‑
甲基苯胺(0.7g，4.2mmol)、醋酸钯(0.2g，0.32mmol)和无水碳酸钾(1.8g，12.8mmol)溶于1,4
‑
二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，回流反应6h。反应结束后，加水猝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双功能声敏剂，其特征在于：化学结构式为：2.根据权利要求1所述的一种双功能声敏剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1，在氮气保护下，将5
‑
甲酰基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴
‑
N
‑
甲基苯胺、醋酸钯和无水碳酸钾溶于1,4
‑
二氧六环和水的混合溶剂中，进行第一次回流反应；反应结束后，加水进行猝灭反应，二氯甲烷萃取有机相，干燥，将溶剂旋干，粗产品经柱层析分离得到中间体1；步骤2，将步骤1得到的中间体1、(3,5,5
‑
三甲基环己
‑2‑
烯亚基)丙二腈溶于乙醇中，再滴加四氢吡咯，进行第二次回流反应；反应结束后，将溶剂旋蒸除去，粗产物经柱层析分离得到中间体2；步骤3，将步骤2得到的中间体2溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，冰水与下加入冰乙酸，搅拌下分批加入亚硝酸钠固体后，室温下搅拌反应；反应结束后，加水洗涤，用二氯甲烷除去有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产品经柱层析分离得到双功能声敏剂。3.根据权利要求1所述的一种双功能声敏剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中5
‑
甲酰基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴
‑
N
‑
甲基苯胺、醋酸钯和无水...

【专利技术属性】
技术研发人员：余强，马素芳，边建红，刘玉龙，李祥，赵欢欢，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：