用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术基于药物化学拼合的药物设计原理和利用化学手段，合成了一系列能够对GPX4高表达细胞株具有明显杀伤效应的醌类化合物，对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。肿瘤靶向治疗具有重要的意义。肿瘤靶向治疗具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一类具有GPX4抑制活性的醌类化合物及其制备方法以及其在抗肿瘤方面的应用。

技术介绍

[0002]程序性细胞死亡有多种方式，包括细胞凋亡、细胞坏死及细胞焦亡等。铁死亡，又称铁依赖程序性坏死，由大量脂质过氧化介导的膜损伤引起的，是一种新型非凋亡型细胞程序性死亡方式。它的特征是铁积累和脂质过氧化。其中，谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4，GPX4)活性降低，使得细胞抗氧化能力降低，从而引起脂质过氧化水平增加，活性氧增加，最终导致铁死亡。因此GPX4是铁死亡的核心调控蛋白。GPX4催化活性中心为硒代半胱氨酸，以GSH作为辅因子，GPX4能够将细胞内的脂质氢过氧化物还原成为无毒性的脂醇类化合物，同时也能催化过氧化氢等其他有机过氧化物的还原，因而具有保护细胞免受氧化应激、抑制铁死亡发生的作用。因此，抑制GPX4的活性，会影响GPX4清除脂质过氧化物的能力，最终导致细胞铁死亡的发生。此外，抑制GPX4的功能会触发细胞持续性的铁死亡和阻止肿瘤复发，因此是解决耐药的策略之一。
[0003]目前对于GPX4靶向的小分子抑制剂仍然存在着一定的挑战性，且未见有进入临床研究阶段的GPX4抑制剂的报道。主要原因在于：由于GPX4蛋白缺少传统的成药口袋，因此靶向GPX4的化合物设计具有一定的难度，然而小分子共价抑制剂仍可通过与GPX4活性中心的硒代半胱氨酸残基产生不可逆的结合，破坏其酶活性。因此目前GPX4抑制剂主要以共价抑制剂为主，该共价抑制剂与GPX4的活性部位硒代半胱氨酸的结合发挥作用，但存在选择性低等问题。因此寻找新的靶向GPX4的活性小分子具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的问题，
[0005]本专利技术的目的在于提供一种用于靶向抑制GPX4的醌类化合物及其制备方法和应用，本专利技术的醌类化合物能够有效诱导GPX4蛋白高表达的肿瘤细胞发生死亡，从而发挥抗肿瘤效应。
[0006]为实现以上专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]本专利技术提供一种式(I)和(II)所示抑制GPX4蛋白的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]R为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素或稠合苯环等取代基中的任意一种；
[0011]R1为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素等取代基中的任意一种；
[0012]Linker为连接基团，表示
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或哌啶基，所述
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或哌啶基选自以下基团中任一个或它们的任意组合，其中m和n表示1至20的自然数:
[0013]‑
(CH2CH2O)
m
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2CH2O)
m
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2)
n
S
‑
或
[0014]进一步的，本专利技术提供的醌类化合物，其为如下所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上或生理学可接受的盐或前药；
[0015][0016][0017]本专利技术所述药理或生理上可接受的盐是指，本专利技术所述的醌类化合物与药理或生理上可接受的酸或碱生成的盐。
[0018]本专利技术还提出一种药物组合物，所述的药物组合物包括所述的醌类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
[0019]所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
[0020]所述药物组合物为注射剂、口服剂、黏膜给药剂。
[0021]所述的药物组合物进一步包括其它具有治疗或预防肿瘤效果的药物。
[0022]本专利技术还提供用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物的应用。具体如下：
[0023]所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物在制备降解GPX4药物中的应用。
[0024]所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的的药物组合物在制备治疗GPX4相关性疾病药物中的应用。所述GPX4相关疾病为肿瘤、神经退行性疾病如阿尔茨海默病病，帕金森氏病，亨廷顿病。
[0025]所述的靶向抑制GPX4的醌类化合物或包含该化合物的药物组合物在抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为，所述肿瘤为胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌。进一步的，所述肿瘤为GPX4高表达的肿瘤。
[0026]本专利技术还提出了通式I或通式II所示的靶向抑制GPX4的醌类化合物合成路线，具体包括如下步骤：
[0027]通式I或通式II所示的化合物主要由两部分化学官能团通过click反应或酰胺缩合反应连接而成。一端为ML
‑
162的类似物，其通过Ugi Reaction制备；另一端通过取代反应制备醌单元；酰胺缩合反应需要用到常见的缩合剂HATU和TCFH。
[0028]与现有技术比，本专利技术有益效果主要体现在：
[0029]本专利技术基于GPX4已报道的抑制剂ML
‑
162的母核结构基础上进行化学修饰，合成了一种结构新颖多样的GPX4抑制剂。专利技术人通过CCK
‑
8实验证实本专利技术的醌类化合物能够有效杀死GPX4高表达的胃癌细胞株MGC
‑
803和纤维肉瘤HT1080细胞株。
附图说明
[0030]图1为脂质过氧化物测定结果图；
[0031]图2代表性化合物GI
‑
C
‑
11与GPX4分子对接模拟；
[0032]图3为具有GPX4抑制活性的醌类化合物GI
‑
C
‑
1～GI
‑
C
‑
20的合成路线图；
[0033]图4为具有GPX4抑制活性的醌类化合物GI
‑
C
‑
21～GI
‑
C
‑
22的合成路线图。
具体实施方式
[0034]下面结合说明书附图和具体实施例对本专利技术做详细的说明，以下实施例中所使用的技术和科学术语具有于本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。基础原料试剂从商业途径获得，纯度均在97％及以上。本专利技术所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，该醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐的通式为式I或式II所示：所述式I或II中：R为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素或稠合苯环取代基中的任意一种；R1为氢原子或甲基或者甲氧基或者卤素取代基中的任意一种；Linker为连接基团，表示
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或哌啶基，所述
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或哌啶基选自以下基团中任一个或它们的任意组合，其中m和n表示1至20的自然数:
‑
(CH2CH2O)
m
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2CH2O)
m
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2)
n
NH
‑
或
‑
(CH2)
n
S
‑
或2.如权利要求1所述的用于靶向抑制GPX4的醌类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述醌类化合物为以下化合物G...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃江江，董金云，程向东，蔡茂华，马富荣，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：