山楂中具有异色满片段的新木脂素衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及从蔷薇科山楂属植物山楂(Crataegus pinnatifida)干燥果实中提取分离的4对新的具有异色满片段的新木脂素类衍生物(

【技术实现步骤摘要】
山楂中具有异色满片段的新木脂素衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及山楂中提取分离得到的4对具有异色满片段的新木脂素衍生物及其在制备神经保护药物中的应用。

技术介绍

[0002]山楂(Crataegus pinnatifida)：为蔷薇科(Rosaceae)山楂属植物山楂或山里红的干燥成熟果实。其味酸，甘，具有抗氧化、降血脂、降血糖、抗炎等多种作用，也是消食健胃、行气散瘀和活血化痰的良药，为我国特有的药食两用的中药，对胃脘胀满、泻痢腹痛、血淤经闭等症有很好的疗效。
[0003]神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases)：是一种以神经元发生进行性变性和坏死为基础的中枢神经系性疾病，以大脑或脊髓特定区域神经元死亡为特征，会导致痴呆等认知障碍。随着全球老龄化趋势加剧，使得包括阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病的发病率呈不断上升趋势，严重增加了社会的经济压力及医疗负担。因此从天然药物中寻找具有神经保护活性的化合物具有重大的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供从蔷薇科山楂属植物山楂(Crataeguspinnatifida)中分离得到的四对新木脂素对映异构体。结构如下所示：
[0005][0006]本专利技术新木脂素衍生物的制备方法包括如下步骤：
[0007](1)取干燥的山楂果实用70％
‑
80％工业乙醇回流提取2
‑
3次，合并提取液浓缩得到浸膏。所得浸膏先后采用乙酸乙酯和正丁醇萃取。乙酸乙酯部分以二氯甲烷
‑
甲醇系统进行梯度洗脱(100:1
‑
1:1,v/v)，共收集到4个流份(FrA～Fr D)。
[0008](2)流份Fr.B经HP20柱色谱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到3个流份(Fr.B
‑
1～Fr.B
‑
3)。
[0009](3)流份Fr.B
‑
1～Fr.B
‑
3经ODS柱分离(20:80
‑
90:10,v/v)，以乙醇水梯度洗脱，收集得到4个流份(Fr.B
‑
I，Fr.B
‑
II，Fr.B
‑
III，Fr.B
‑
IV)。
[0010](4)流份Fr.B
‑
I和Fr.B
‑
II以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱梯度洗脱，其中洗脱得到的流份Fr.B
‑
I
‑
6经制备型HPLC，以甲醇水洗脱，得到9个流份(Fr.B
‑
I
‑6‑
1～
Fr.
[0011]B
‑
I
‑6‑
9)，Fr.B
‑
I
‑6‑
3再经过半制备型HPLC色谱，以CH3CN
‑
H2O洗脱，分离纯化得到化合物1。Fr.B
‑
I
‑6‑
5经过半制备型HPLC色谱，以MeOH/H2O洗脱，分离纯化得到化合物2和化合物3。Fr.B
‑
I
‑6‑
8再经过半制备型HPLC色谱，以CH3CN
‑
H2O洗脱，分离纯化得到化合物4。进一步采用Daicel Chiralpak IG手性色谱柱对化合物进行手性拆分，采用正己烷异丙醇系统，拆分得到化合物1a/1b
‑
4a/4b。
[0012]其中：
[0013]步骤(1)中二氯甲烷
‑
甲醇的浓度为：100:1，50:1，30:1，20:1，10:1，1:1。
[0014]步骤(2)中HP20柱色谱的乙醇水的浓度条件为：30％，60％，90％(v/v)。
[0015]步骤(4)中石油醚/乙酸乙酯为100:1，50:1，30:1，20:1，10:1，5:1，制备液相甲醇/水的比例为40:60，半制备液相甲醇/水的比例为25:75，半制备液相乙腈/水的比例为20:80。
[0016]步骤(4)中手性拆分时，正己烷异丙醇的比例分别为：1:1(1a/1b)，2:1(2a/2b)，1:1(3a/3b)，3:1(4a/4b)。
[0017]所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：
[0018]利用高分辨质谱、一维NMR、二维NMR、X
‑
单晶衍射、计算核磁及ECD对化合物1
‑
4进行结构鉴定，相关谱图见附图1
‑
13。
[0019]化合物1为无色油状物(甲醇)，易溶于甲醇等溶剂。HRESIMS给出准分子离子峰579.2200[M+Na]+
(calcd for C
30
H
36
O
10
Na,579.2201)，确定该化合物的分子量为556，分子式为C
30
H
36
O
10
，计算不饱和度为13。1H NMR(600MHz,CD3OD)谱中，给出两组1,3,4
‑
三取代的苯环质子信号δ
H 6.86(1H,d,J＝1.6Hz),6.62(1H,overlapped),6.63(1H,overlapped),6.71(1H,d,J＝2.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.2Hz),6.59(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz)，3个连氧次甲基质子信号δ
H 5.26(1H,d,J＝2.3Hz),4.58(1H,d,J＝2.5Hz),4.52(1H,d,J＝7.7,5.1,2.5Hz)，3个甲氧基质子信号δ
H
3.82(3H,s),3.66(3H,s),3.65(3H,s)。
13
C NMR(150MHz,CD3OD)谱共给出30个碳信号，其中包括18个苯环碳信号，4个次甲基碳信号，5个亚甲基碳信号和3个甲氧基碳信号。
[0020]通过对核磁数据进行综合分析，推测该化合物结构中存在3个C6
‑
C3的基本亚结构A，B和C。H
‑
7与C
‑
2/C
‑
6,H
‑
8与C
‑
1,H
‑
9与C
‑
7,H
‑
2与C
‑
4/C
‑
6的HMBC相关，结合1H
‑1H COSY谱中的H
‑
7/H
‑
8/H2‑
9自旋体系，确定了结构中片段A的存在。H
‑2′
与C
‑7′
,H
‑5′
与C
‑1′
/C
‑3′
,H
‑
8'与C
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构所示的具有异色满片段的新木脂素衍生物：2.根据权利要求1所述的新木脂素衍生物，其特征在于：所述具有异色满片段的新木脂素衍生物是从蔷薇科山楂属山楂(Crataeguspinnatifida)干燥果实中分离得到的。3.一种权利要求1或2所述的新木脂素衍生物的制备方法，其特征在于，所述新木脂素衍生物的制备方法包括如下步骤：(1)取干燥的山楂果实用工业乙醇回流提取2
‑
3次，合并提取液浓缩得到浸膏，所得浸膏先后采用乙酸乙酯和正丁醇萃取，乙酸乙酯部分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷
‑
甲醇系统以100:1
‑
1:1进行梯度洗脱，共收集到4个流份FrA～FrD；(2)流份Fr.B经HP20柱色谱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到3个流份Fr.B
‑
1～Fr.B
‑
3；(3)流份Fr.B
‑
1～Fr.B
‑
3经ODS柱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到4个流份Fr.B
‑
I，Fr.B
‑
II，Fr.B
‑
III，Fr.B
‑
IV；(4)流份Fr.B
‑
I和Fr.B
‑
II以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶色谱柱梯度洗脱，其中洗脱得到的流份Fr.B
‑
I
‑
6经制备型HPLC，以甲醇水洗脱，得到9个流份Fr.B
‑
I
‑6‑
1～Fr.B
‑
I
‑6‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少江，黄肖霄，姚国栋，白明，李世芳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：