一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种合成的药用化合物，具体涉及一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，其为在小白菊内酯的基础上引入带有Boc保护的氨基酸基团，本发明专利技术同时涉及其制备方法及在治疗制备癌症药物中的应用，本发明专利技术制备的化合物可以提高对肿瘤细胞的选择性，增加药物的溶解度和穿透性，减小药物对细胞的毒性，减弱代谢，同时，与小白菊内酯药物分子相比表现出缓慢释放性能，其带有Boc保护的氨基酸修饰的前药安全性问题亦可控。性问题亦可控。性问题亦可控。

【技术实现步骤摘要】
一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物及其制备方法和用途
[0001]

[0002]本专利技术涉及一种药用化合物，尤其涉及一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，同时，涉及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]肿瘤极大地威胁着人类的健康，根据有关统计显示，全球每年760万人死于癌症。白血病又称“血癌”，是造血系统的一种恶性的疾病，由于白血病是一种遗传性疾病，白血病在青少年中的发生率相对较高，因此其危害比较突出。白血病发生的主要原因是造血细胞失去了进一步分化成熟的能力，导致大量的幼稚细胞聚集在骨髓和其他的造血组织中，从而使正常造血受到抑制。
[0004]小白菊内酯（Parthenolide，PTL）是一种从菊科植物中提取出来的倍半萜类化合物，具有独特的抗炎及抗肿瘤的生物活性，能显著地抑制脑胶质瘤、胸腺癌、结直肠癌、淋巴瘤等癌细胞的生长并促进其凋亡。PTL具有独特的化学结构，能抑制细胞转录因子NF
‑
κB、STATs、JNK的表达，而诱发ROS反应，这可能是PTL抗炎及抗肿瘤功能的分子机制。PTL对正常的细胞无毒害，却表现了对多种肿瘤细胞的广谱的细胞毒性和促凋亡效应，提示了其作为重要肿瘤抑制药物的开发前景。
[0005]但目前公开的小白菊内酯及其衍生物存在水溶性差，代谢不稳定，服用剂量过大，生物利用度低等问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种小白菊内酯衍Boc保护的胺类生物及其制备方法和用途，解决现在小白菊内酯毒性高，生物利用率低的问题。<br/>[0007]技术方案一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，结构式如下：
[0008]其中，R基团为氨基酸/带有氨基被保护的氨基酸、氨基酸衍生物/带有氨基被保护的氨基酸衍生物或2～8个氨基酸/带有氨基被保护的氨基酸聚集体的肽链。
[0009]进一步，所述R基团选自：
天然的L构型的α
‑
氨基酸、或天然的D构型的α
‑
氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物；或非天然的L构型的α
‑
氨基酸、非天然的D构型的α
‑
氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物；或非天然的各种β
‑
氨基酸、γ
‑
氨基酸或非天然的氨基与羧基相隔不超过10个碳原子的氨基酸或非天然的D构型的氨基酸，以及这些氨基酸所对应的酯类衍生物。
[0010]进一步，R基团选自天然的L构型的α
‑
氨基酸或天然的D构型的α
‑
氨基酸，或天然的氨基酸衍生物，常见的天然的L构型的α
‑
氨基酸主要选自以下氨基酸：a、烷基类氨基酸：包括L
‑
苯丙氨酸（L
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Phe），丙氨酸（L
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Ala），甘氨酸(Gly)，亮氨酸(L
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Leu)，异亮氨酸(L
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Ile)，缬氨酸(L
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Val)；b、含有氨基的氨基酸：包括组氨酸(L
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His)，精氨酸(L
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Arg)，谷氨酰胺(L
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Gln)，赖氨酸(L
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Lys)，脯氨酸(L
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Pro)，天冬酰胺(L
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Asn)，色氨酸(L
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Trp)；c、含有两个羧基的氨基酸：包括天冬氨酸(L
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Asp)和谷氨酸(L
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Glu)；d、含有巯基的氨基酸：包括半胱氨酸(L
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Cys)和蛋氨酸(L
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Met)；e、含有羟基的氨基酸：包括丝氨酸(L
‑
Ser)，酪氨酸(L
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Tyr)和苏氨酸(L
‑
Thr)。
[0011]上述氨基酸结构如下：。
[0012]，其中R 为下列任意一种：
[0013]一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，包括：称取小白菊内酯（4.03 mmol，1.00g，1.00eq），使用2 eq的二氧化硒进行氧化，所得氧化产物与1eq的Boc保护的氨基酸或带有Boc保护的氨基酸衍生物或带有保护基的氨基聚集体发生缩合，得到小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物，反应通式为：。
[0014]一种药物组合物，所述药物组合物包含：所述的小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物加入药学可接受的助剂、稀释剂或载体制备而成。
[0015]所述的一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，用于在治疗各类肿瘤疾病的药物中的应用。
[0016]优选地，所述化合物用于治疗急性髓系白血病、脑胶质瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌和上皮癌。
[0017]有益效果氨基酸是生命活动中最基本的物质，是生命代谢的物质基础，氨基酸代谢普遍存在于机体的各组织和细胞中，具有参与机体蛋白质的合成，能量代谢等重要的生理功能。肿瘤细胞对氨基酸的需求远大于正常组织。在肿瘤生长过程中，肿瘤组织为满足自身合成蛋白质和细胞增殖的需求，源源不断地将机体血浆中的多种必需氨基酸和非必需氨基酸转运到肿瘤组织和细胞。因此可利用恶性肿瘤细胞对氨基酸转运率增加，将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中，可提高其对肿瘤细胞的选择性，达到杀死肿瘤组织和细胞的目的。
[0018]本专利技术设计在药物分子中引入带有保护基的氨基酸基团，提高了对肿瘤细胞的选择性，增强药物的溶解度和穿透性，缓解药物对细胞的毒性，减弱代谢；该先导化合物相较于结构修饰前的小白菊内酯药物分子，表现出缓慢释放性能，同时由于氨基酸的安全性，其氨基酸修饰的前药安全性问题亦可控。后续生物活性实验，本技术方案所提供的小白菊内酯氨基酸类衍生物具有更好的肿瘤细胞凋亡诱导效果，更高的生物利用率，相比于小白菊内酯更具有医疗应用前景。
附图说明
[0019]图1是本专利技术小白菊内酯衍生物的结构通式；图2是本专利技术小白菊内酯的苯丙氨酸衍生物氢谱结构示意图；图3是本专利技术小白菊内酯的苯丙氨酸衍生物碳谱结构示意图；图4是本专利技术小白菊内酯衍生物DTry的细胞周期实验数据图；图5是本专利技术小白菊内酯衍生物DTry的细胞周期实验数据图。
具体实施方式
[0020]下面结合具体实施例和附图1～5，进一步阐述本专利技术。
[0021]小白菊内酯的氧化称取小白菊内酯（4.03 mmol，1.00g，1.00 eq），加入2 eq的二氧化硒，在3ml二氯甲烷溶液中进行反应。室温反应6h，反应结束后，用饱和硫代硫酸钠盐溶液进行淬灭，用100ml饱和硫代硫酸钠盐溶液萃取3次，收集合并有机相，减压蒸除溶剂，经柱层析得到白色固体2。反应通式如下：。
[0022]实施例1化合物4a的制备方法
(dd,J= 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.23
ꢀ–ꢀ
1.16 (m, 1H).
13...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，结构式如式Ⅰ所示：，其中，R基团为氨基酸、带有氨基被保护的氨基酸、氨基酸衍生物、带有氨基被保护的氨基酸衍生物、2～8个氨基酸肽链或带有氨基被保护的2～8个氨基酸肽链中的一种。2.如权利要求1所述的一种小白菊内酯Boc保护的胺类衍生物，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基。3.如权利要求1所述的一种小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物，其特征在于，所述R基团选自下列任意一种：。4.如权利要求1所述的一种小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物，其特征在于，所述带
有氨基被保护的氨基酸选自天然的L构型的α
‑
氨基酸、天然的D构型的α
‑
氨基酸、非天然的L构型的α
‑
氨基酸、非天然的D构型的α
‑
氨基酸、非天然的β
‑
氨基酸、非天然的γ
‑
氨基酸或氨基与羧基相隔不超过10个碳原子的氨基酸中的一种。5.如权利要求4所述的一种小白菊内酯的Boc保护的胺类衍生物，其特征在于，天然的L构型的α
‑
氨基酸选自下列任意一种：a、烷基类氨基酸：包括苯丙氨酸，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘爱芹，魏若梦，白著双，李瑞宁，齐梦莹，朱礼岩，殷宝栋，张蔷，薛章勤，刘玥华，张玲，郭睿琦，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：