5-溴代噻唑衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及具有通式Ⅰ的对糖尿病有治疗作用的含５－溴代噻唑结构的二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本专利技术涉及对糖尿病有治 疗作用的含5-溴代噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它 们的药物组合物。
技术介绍
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即 非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、 二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和a-葡糖苷 酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用， 而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高 血糖素样肽l (GLP-1), GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑 制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN 200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗 药物(Deacon C. F., Hoist J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. 77^ /"欲"加'owa7 Jowma/ 0/5/oc&附红^y c& Ce〃历o/ogy， 2006, f5-6力831—844)。临床结果显示该 类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加 和低血糖等不良反应物。现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。本专利技术公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的5-溴代噻唑类DPP-IV抑制 剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的 药物打下了基础。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性， 具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的 盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方 面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术具有通式I的化合物具有下述结构式-Ri选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C广Cs的烷基和苯基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-Cs的烷基、CN和N02以单取代、二 取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、 I、 CrC5 的垸基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代 的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、 Br、 I、 d-C5的烷基以单取代 或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的2-噻吩基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，Ri选自H、 Cl、 Br和d-Cs的烷基，R2选自苯基，被F、 Cl、 Br和d-C3的烷基、CN和N02以单取代或二取 代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、 Cl、 Br、和d-C3的烷基 以单取代或二取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、 Cl、其中，Br、和d-C3的垸基以单取代或二取代的方式取代的2-噻吩基。更优选的本专利技术具有通式I的化合物如下表所示:代号化合物名称1-12-{2-乙酰基}氨基-5-溴噻唑1-24,5-二溴-2-{2-[(2-氯苄基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-35-溴-2-{2-乙酰基}氨基-4-甲基噻唑I誦45-溴-2-{2-乙酰基}氨基-4-苯基噻唑1-55-溴-2-{2-乙酰基}氨基-4-苯基噻唑1-65-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-75-溴-4-甲基-2-{2-乙酰基}氨基噻唑1-84，5-二溴-2-{2-乙酰基}氨基噻唑1-95-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨萄乙酰基}氨基噻唑1-105-溴-4-甲基-2-{2-[(3-硝基呋喃-2-甲基)氨蜀乙酰基}氨基噻唑1-115-溴-2-{2-乙酰基}氨基-4-甲基 噻唑本专利技术所述通式I化合物通过以下步骤合成H H H2 CICH2COCICI，N丫S—Br R2CH2NH2(IV) R2HN"YSVBrN~-^ 有机碱 O N< 有机碱 H 0 N<R， R (II) (…) (0化合物II在有机碱存在下与氯乙酰氯反应，得到化合物III。有机碱包括三 乙胺、二异丙基乙基胺和2,6-二甲基吡啶等。 '化合物III在有机碱存在下与化合物IV反应，得到化合物I。有机碱的定义 如前所述。其中，R,和R2的定义如前所述。本专利技术所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸， 例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、 富马酸、马来酸、氨棊酸等所生成的药学上可接受的盐。6本专利技术所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体 口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、 分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制 剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输 液。本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、 润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。本专利技术的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括 乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、 碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括庶糖、淀粉、聚 维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、 药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交 联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或 几种的组合物。本专利技术所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分 用于制备糖尿病方面的治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过体内降 糖模型验证的。本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂 量约在l mg-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I 化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体 状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是 用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的 各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例15-溴-2-(2-氯乙酰基)氨基噻唑(III-1)CICH2COCI CI Et3N/CH2CI2'一只本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｒ↓［１］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基和苯基，　Ｒ↓［２］选自苯基，被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、 ＣＮ和ＮＯ↓［２］以单取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，２－呋喃基，被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的２－呋喃基，２－噻吩基，被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基以单取代或在空间要求允许的情况下以二取代的方式取代的２－噻吩基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，徐为人，王玉丽，李祎亮，邹美香，战付旭，刘巍，刘冰妮，汤立达，张士俊，谭初兵，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]