新的吲唑乙炔衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新颖化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R2'、R3、R4和R5如本文所定义。式(I)化合物可用作药物。式(I)化合物可用作药物。式(I)化合物可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169
‑
81)。
[0014]治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的ATP位点内的T790M二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗T790M突变体的高活性，但其功效可能被C797S的获得性突变损害，即其与之形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(Thress,K.S.等人Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non
‑
small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560
–
562(2015))。Wang进一步报道C797S突变为对T790M
‑
靶向EGFR抑制剂的抗性的主要机制(Wang等人EGFR C797S mutation mediates resistance to third
‑
generation inhibitors in T790M
‑
positive non
‑
small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了引起对奥希替尼的抗性的其他突变，例如，L718Q(Yang等人，Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third
‑
Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non
–
Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078
‑
0432.CCR
‑
17
‑
2310)。Lu等人(Targeting EGFR
L858R/T790M and EGFR
L858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1
‑
32)在综述文章中报道了关于NSCLC治疗中靶向EGFR
L858R/T790M
和EGFR
L858R/T790M/C797S
抗性突变。
[0015]由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP
‑
位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
[0016]近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia等人Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant
‑
selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129
‑
132)
[0017]因此，存在一个未得到满足的需求，即对于产生特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子，该选择性分子可用于癌症，特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。
[0018]如本文所述式(I)化合物确实对含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的EGFR突变体，特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体具有改善的EGFR效力和选择性以及改善的物理化学性质。
[0019]在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1
‑
C8烷基基团的示例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别地为甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。“烷基”的具体实例为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。甲基是式(I)化合物中“烷基”的具体示例。
[0020]术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”单独或组合地表示式烷基
‑
O
‑
的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的具体实例为甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
[0021]术语“氧基”在单独或组合下指
‑
O
‑
基团。
[0022]术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘，并且特别地为氟或氯。
具体的“卤素”或“卤代”为氟。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
[0023]术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。“卤代烷基”的具体实例为二氟甲基和三氟甲基。
[0024]术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指
‑
OH基团。
[0025]术语“羰基”在单独或组合下指
‑
C(O)
‑
基团。
[0026]术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(
‑
NH2)、仲氨基(
‑
NH
‑
)或叔氨基(
‑
N
‑
)。
[0027]术语“烷基氨基”单独或组合地，为连接至
‑
NH
‑
基团的烷基基团。术语“二烷基氨基”表示连接至
‑
N
‑
原子的两个烷基基团。
[0028]术语“磺酰基”单独或组合表示
‑
SO2基团。
[0029]术语“杂环烷基”单独或组合表示具有4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。双环意指由两个具有一个或两个共同环原子的环组成。“杂环烷基”的实例为吗啉基、哌啶基、氮杂环基和哌嗪基。“杂环烷基”的具体实例为哌啶基。
[0030]术语“环烷基”单独或组合地，表示具有3个至8个成环碳原子的单价饱和环状烃基。“环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中R1为氢或卤素；R2和R2'独立地选自氢和烷基；或者R2和R2'与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；R3为氢或卤素；R4为烷基；并且R5为羟基烷基(杂环烷基)烷基；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢或氟。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氢。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2和R2'独立地选自氢或甲基；或者R2和R2'与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2和R2'两者同时为烷基；或者R2和R2'与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2和R2'两者同时为甲基；或者R2和R2'与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为氢或氟。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为甲基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5为羟基烷基(哌啶基)烷基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5为羟基甲基(哌啶基)甲基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自2
‑
[4
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(二氟甲基)
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[[4
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(羟基甲基)
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哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]
‑7‑
甲基
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吲唑
‑2‑
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[(6R)
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6,7
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二氢
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5H
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吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
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N
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5H
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c]咪唑
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(羟基甲基)
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二氢吡咯并[1,2
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乙酰胺；2
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(二氟甲基)
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[2
‑
[4
‑
[[4
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(羟基甲基)
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哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]
‑7‑
甲基
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吲唑
‑2‑
基]
‑2‑
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乙基
‑5‑
甲基
‑
6,7
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二氢吡咯并[1,2
‑
c]咪唑
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基)
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N
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噻唑
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：