一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域(IPC分类号为A61P31/22)，尤其涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用，所述化合物的结构式为，本发明专利技术通过实验确定了JD

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
(IPC分类号为A61P31/22)，尤其涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用。

技术介绍

[0002]单纯疱疹病毒感染，也称为疱疹，是一种全球常见的传染病，分为I型单纯疱疹病毒和Ⅱ型单纯疱疹病毒。单纯疱疹病毒I型(herpes simplex type 1virus,HSV
‑
1)是一种嗜神经双链DNA病毒，是人类最常见的病原体之一。单纯疱疹病毒I型易感于上皮组织，可以在上皮细胞中大量复制，发生裂解感染，随后可进入神经末梢并沿轴突逆行至神经元胞体，潜伏在周围神经系统(PNS)的神经元中，建立长期的潜伏感染。单纯疱疹病毒I型感染非常普遍，全球50岁以下的人群中感染单纯疱疹病毒I型的比例大约67％。单纯疱疹病毒I型感染可以引起广泛的临床表现：从轻微的口腔，皮肤疱疹，到严重的疱疹性角膜炎以及死亡率极高的疱疹性脑炎。
[0003]目前常用于治疗单纯疱疹病毒I型感染的药物主要为阿昔洛韦(ACV)及其衍生物，如泛昔洛韦和伐昔洛韦等，是一种合成的嘌呤核苷类似物，化学式为C8H
11
N5O3。阿昔洛韦是第一个特异性抗疱疹病毒的开环核苷类药物，在人体组织中具有高度的选择性，通过竞争性抑制并降低病毒DNA聚合酶活性以及结合到病毒DNA进而终止DNA链的增殖来发挥干扰病毒DNA合成的作用，不影响正常组织细胞及代谢功能，其治疗作用比抗病毒传统药物典苷强10多倍，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染，是治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷，还可用于带状疱疹、EB病毒、免疫缺陷者并发水痘等感染。
[0004]然而，阿昔洛韦也存在很多缺陷，比如口服生物利用度低，吸收慢，每天服用的次数多达5次，长期使用阿昔洛韦等药物更会导致耐药病毒株的出现，尤其对于免疫功能低下的患者更容易出现此种情况，此外，阿昔洛韦在2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的3类致癌物清单中。
[0005]因此，开发新型抗单纯疱疹病毒I型感染的药物具有重要临床意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物，所述化合物具有式Ⅰ的结构式，
[0007][0008]在一些实施方式中，所述制备方法包括：将式Ⅱ的化合物与金刚烷醇反应制得，
[0009][0010]所述制备方法的反应式如下：
[0011][0012]进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
[0013]S1.将5,5
‑
二甲基
‑
1,3
‑
环己二酮溶于乙酸乙酯中，然后加入Et3N、DMAP和乙酰氯进行反应，有机层用饱和盐水洗涤，沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物，记为中间体2。
[0014]S2.在室温下将2,4
‑
二氟苯腈加入到乙醇中，然后加入水合肼进行反应，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体，重结晶后得到白色固体产物，记为中间体4。
[0015]S3.将中间体2和中间体4、冰醋酸和乙醇加入圆底烧瓶中进行反应，反应完毕后析出固体，将固体过滤、冷却、清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，重结晶后得到红棕色固体产物，记为5a。
[0016]S4.取5a、金刚烷醇、DMA、DMSO于圆底烧瓶中进行反应，冷却后将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，重结晶得到类白色固体产物，记为10a。
[0017]S5.将中间体10a、KOH、DMSO加入圆底烧瓶中，冰浴，滴加H2O2进行反应，反应液倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，重结晶得到白色固体产物，记为JD
‑
10。
[0018]在一些实施方式中，所述金刚烷醇包括反式4
‑
氨基
‑1‑
金刚烷醇、顺式
‑4‑
氨基
‑1‑
金刚烷醇、2
‑
丙基
‑2‑
金刚烷醇、2
‑
丁基
‑2‑
金刚烷醇、2
‑
乙基
‑2‑
金刚烷醇、3
‑
乙基
‑1‑
金刚烷醇、(5R,7S)
‑2‑
氨基
‑1‑
金刚烷醇、2
‑
苯基
‑2‑
金刚烷醇、2
‑
异丙基
‑2‑
金刚烷醇、2
‑
乙基
‑
1,3
‑
二甲基
‑2‑
金刚烷醇、1
‑
苯基
‑2‑
金刚烷醇、1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
金刚烷醇、2
‑
金刚烷
醇、3
‑
甲基
‑1‑
金刚烷醇、3
‑
氨基
‑1‑
金刚烷醇、2
‑
甲基
‑2‑
金刚烷醇、3,5
‑
二甲基
‑1‑
金刚烷醇、1
‑
金刚烷醇、1
‑
乙酰氨基
‑3‑
金刚烷醇中的至少一种。
[0019]进一步优选的，所述金刚烷醇为反式4
‑
氨基
‑1‑
金刚烷醇，CAS号：62058
‑
03
‑
1。
[0020]进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
[0021]S1.将5,5
‑
二甲基
‑
1,3
‑
环己二酮(10.00g，71.34mmol)溶于25mL乙酸乙酯中，然后加入Et3N(21.66g，214.05mmol)、DMAP(4.36g，35.69mmol)和乙酰氯，在室温(25℃)下让反应进行12小时后，有机层用饱和盐水洗涤，用沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物12.58g，产率96.78％，记为中间体2。
[0022]S2.在室温(25℃)下将2,4
‑
二氟苯腈(10.00g，71.89mmol)加入到20mL的乙醇中，然后加入80％的水合肼(4.10g，81.96mmol)。90℃回流反应5小时。之后，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体。用乙醇：水(质量比8:1)进行重结晶，得到白色固体产物5.99g，产率55.14％，记为中间体4。
[0023]S3.将中间体2(6.03g，33.08mmol)和中间体4(5.00g，33.08mmol)、冰醋酸(2.98g，49.62mmol)和乙醇(20mL)加入250mL圆底烧瓶中，在80℃下反应12小时。反应完毕后析出固体，将固体过滤并冷却至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅰ的结构式，2.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式Ⅱ的化合物与金刚烷醇反应制得，3.一种治疗单纯疱疹病毒的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括权利要求1所述的化合物或其药物可接受盐。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂、外用制剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂或乳剂。5.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用。6.一种根据权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物或权利要求3所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凯胜，王泽旭，蓝妮，任哲，王一飞，
申请(专利权)人：深圳市人民医院，
类型：发明
国别省市：